Allogeneic Bone Marrow Transplantation and Role of CD44 in T cell Maturation

Allogene Knochenmarktransplantation nach nicht-myeloablativer Konditionierung wird in der Klinik in zunehmendem Maße als letzte Möglichkeit einer kurativen Therapie bei Tumorpatienten eingesetzt. Man weiß inzwischen, dass diese Therapieoption durch eine aktive Vakzinierung deutlich verbessert werden kann. Eine aktive Vakzinierung erfordert jedoch, dass die im Wirt gereiften Doner T-Zellen gegenüber dem Wirt tolerant sind. Hierzu müssen sie im Wirtsthymus reifen. Da bei älteren Menschen nur noch ein Thymusrudiment vorliegt, konnte dieses Problem in der klinik bisher nicht hinreichend gelöst werden. Daher habe ich im Rahmen meiner Dissertation versucht im Tiermodell Möglichkeiten aufzuzeigen, die die T-Zell-rekonstitution nach allogener Knochenmarktransplantation unterstützen.
Erste Untersuchungen zeigten auf, dass nach myeloreduktiver Konditionierung des allogenen Wirts eine verlässliche Rekonstitution mit T-Zell-depletierten und NK-Zell-depletierten Knochenmarkzellen ohne schwerwiegende Graft versus Host (GvH) Erkrankung erzielt werden kann. Dies war jedoch im tumortragenden Tier nicht der Fall. Progenitor T-Zellen wanderten nicht in den Thymus und ein erheblicher Prozentsatz der Tiere entwickelte schwere GvH Störungen. ... mehrDie Repopulation des Thymus konnte durch stringentere Myeloreduktion, Applikation von IL-7 und insbesondere durch die Applikation von unreifen CD4+ CD8+ T-Zellen verbessert werden. Die CD4+ CD8+ Vorläufer-T-Zellen wanderten präferentiell in den Thymus. Nach der Reifung tolerierten die tumortragenden Tiere eine Vakzinierung, welche die Überlebenszeit und Überlebensrate der Tiere signifikant verbesserte.
Basierend auf diesen Ergebnissen und früheren Befunden, die eine Beteiligung von CD44 am Prozess der Immigration von Progenitor-T-zellen in den Thymus nahe-legten, untersuchte ich, inwieweit CD44 am homing der Progenitor-T-Zellen und an deren Reifung beteiligt ist. Untersuchungen mit blockierenden Antikorper, sowie mit Mäusen mit einer targetierten Deletion von CD44v6/v7 oder CD44v7 belegten, dass die CD44 Standardform maßgeblich am Einwandern hämatopoetischer Progenitorzellen in das Knochenmark und den Thymus beteiligt ist. Das Einwandern in das Knochenmark wird darüber hinaus durch CD44v7 auf Stromazellen begünstigt. Hingegen ist die Wanderung in den Thymus CD44v6/CD44v7 unabhängig. Allerdings verstärkt CD44v6 die Expansion und Apoptoseresistenz von insbesondere frühen, sogenannten doppel-negativen Thmyozyten.
Die gesteigerte Apoptoseresistenz geht mit einer Aktivierung von Akt einher. Für die CD44v6-induzierte Proliferation doppel-negativer Thymozyten ist die Aktivierung der MAPK Signalkaskade verantwortlich. Dies gilt nicht für Thymozyten in einem späteren Reifestadium, in dem CD44 nur noch als akzessorisches Molekül die Aktivierung über den T-Zell-Rezeptor unterstützt.
Diese Befunde belegen, dass CD44 nicht nur das Einwandern von Progenitor-T-Zellen in den Thymus fördert, sondern darüber hinaus CD44v6 die frühen Stadien der Thymozytenreifung beschleunigt und somit eine wesentliche Rolle bei der Rekonstitution und Toleranzinduktion nach allogener Knochenmarkrekonstitution einnimmt.