Regulation of p53 by Fam83F “family with sequence similarity 83F”

p53 ist eines der wichtigsten Tumorsuppressor-Proteine. Die häufigsten biologischen Konsequenzen der p53-Aktivierung sind Zellzyklus-Arrest, Induktion von Apoptose und zelluläre Seneszenz. In der Zelle wird p53 hauptsächlich durch das Mdm2 Protein, eine Ubiquitin Ligase die p53 dem Abbau in zellulären Proteasomen zuführt, kontrolliert.
Obwohl p53 in etwa der Hälfte der menschlichen Tumore durch Mutation inaktiviert ist, ist es wegen seiner hohen anti-proliferativen Aktivität für die übrigen Fälle als mögliches Therapeutikum interessant. Um p53 für eine therapeutische Anwendung benutzen zu können, ist es notwendig zu wissen, wie p53 reguliert wird.
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In unserem Labor wurde Fam83F als neuer Regulator von p53 identifiziert. Für meine Doktorarbeit untersuchte ich den molekularen Mechanismus, mit dem Fam83F p53 reguliert.
Ich konnte zeigen, dass Fam83F p53 in einer proteasom-abhängigen Weise durch Verringerung der p53-Ubiquitinierung stabilisiert. Fam83F interagiert mit dem C- Terminus von p53, der die Haupt-Ubiquitinierungsstellen enthält. Die durch Fam83F verursachte Zunahme der p53 Menge spiegelte sich auch in einer Zunahme der p53-Aktivität wider. Als Reaktion auf DNA-Schäden wurde Fam83F induziert, was bereits darauf hindeutete, dass Fam83F zur Aktivierung von p53 nach DNA- Schäden beitragen könnte. Entsprechend war die Expression von p21 nach einer Schädigung der DNA in Zellen verringert, die mit Lentiviren infiziert worden waren welch für eine gegen Fam83F gerichtete shRNA kodierten. Die gleichen Lentiviren erhöhten auch die Zellproliferation. Fam83F ko-präzipitierte zwar auch mit mutiertem p53, führte aber nicht zu einer Mengenzunahme von mutiertem p53 Protein.

p53 is one of the most important tumor suppressor proteins. The most common biological consequences of p53 activation are cell cycle arrest, induction of apoptosis and cellular senescence. In the cell, p53 protein levels are kept under tight control by its negative regulator Mdm2, an ubiquitin ligase that targets p53 for degradation.
Because of its anti-proliferative activity, p53 could potentially be used for cancer therapy. It is therefore important to determine how p53 is regulated. In our lab, we identified Fam83F as a novel regulator of p53 by performing a mammalian cell culture overexpression screen using a cDNA library from the teleost Medaka. ... mehrFor my PhD, I have investigated the molecular mechanism by which Fam83F regulates p53.
My Data show that Fam83F stabilizes p53 in a proteasome-dependent manner, by reducing p53 ubiquitination. Fam83F interacts with the C-terminus of p53, which contains the main ubiquitination sites. The increase in p53 abundance caused by Fam83F was also reflected by an increase in p53 activity. Fam83F is induced in response to DNA damage, suggesting it may contribute to the activation of p53 under these conditions. Indeed, knock-down of Fam83F in RKO cells reduced p21 expression and increased the rate of cell proliferation. Fam83F also interacts with mutant p53 but does not increase the protein levels of mutant p53.