Unimolecular Micelles and their Application Possibilities via the Passerini Three-Component Reaction

Unimolekulare Mizellen zeigen aufgrund ihrer vielseitigen Materialeigenschaften interessante Anwendungsmöglichkeiten, welche auf ihre kovalent verknüpften Kern-Schale-Architekturen zurückzuführen sind. Sie können unter anderem als Drug-Delivery-Systeme verwendet werden. Diese kovalent verknüpften Strukturen begünstigen eine erhöhte Stabilität in Lösung im Vergleich zu klassischen Mizellen, welche durch Selbstassemblierung von niedermolekularen amphiphilen Molekülen gebildet werden. Aufgrund des kovalenten Charakters der unimolekularen Mizellen liegt kein dynamisches Gleichgewicht zwischen Mizelle und den amphiphilen Molekülen vor. ... mehrDie chemischen Strukturen solcher Kern-Schale-Architekturen basieren insbesondere auf Dendrimeren, hyperverzweigten Polymeren oder amphiphilen, sternförmigen Blockcopolymeren.
In der vorliegenden Arbeit wurde eine neue Stufenwachstumspolymerisation auf Basis einer Passerini-Dreikomponentenreaktion (Passerini-3KR) entwickelt, um gezielt solche sternförmigen Blockcopolymere herzustellen. Die Passerini-3KR ist aufgrund der hohen Ausbeuten und Atomökonomie, der einfach umsetzbaren Reaktionsführung, der hundertprozentigen Endgruppentreue und vor allem der großen strukturellen Vielfalt der Produkte ein beliebtes Synthesetool in der organischen und Polymerchemie. Von großer Wichtigkeit für diese Arbeit war auch, dass bei dieser Reaktion die Wahl der Seitengruppen nahezu frei ist, was wiederum die Einstellung der Eigenschaften, wie Polarität und Funktionalität im Kern der amphiphilen, unimolekularen Mizellen ermöglichte. Zusammen mit der in dieser Arbeit beschriebenen Molekulargewichtskontrolle bietet die Passerini-3KR ein einfaches und vielfältiges makromolekulares Design.
Die Molekulargewichtskontrolle konnte durch die Einführung eines monofunktionellen irreversiblen Kettentransferreagenzes (ICTA) in den Polymerisationsprozess realisiert werden. Durch das Verhältnis von ICTA zu Monomer konnte das Molekulargewicht gezielt eingestellt werden (analog zu dem Initiator zu Monomer Verhältnis bei lebenden/kontrollierten Polymerisationen, aber mechanistisch vollkommen unterschiedlich). Durch die Verwendung eines tri- und tetrafunktionalen ICTA konnten mittels der Passerini 3KR auch drei- und vierarmige Sternpolymere hergestellt werden. Die daraus erhaltenen Sternpolymere wurden anschließend mit einer wasserlöslichen Polyethylenglycol (PEG)-basierten Schale funktionalisiert, um amphiphile Sternblockcopolymere mit unimolekularem, mizellarem Verhalten zu generieren. Hierfür wurden die vorhandenen Carbonsäure-Endgruppen der Sternpolymere mit einem PEG-Aldehyd und einem Isocyanid bzw. PEG-Isocyanid in einer weiteren Passerini-3KR umgesetzt, um so eine wasserlösliche Schale mit und ohne Verzweigung am Verknüpfungspunkt der Polymerblöcke zu erhalten. Des Weiteren wurde der Einfluss des Molekulargewichtes der PEG-Reste auf das Aggregationsverhalten der Sternblockcopolymere in wässriger Lösung untersucht. Durch die Anzahl an Wiederholeinheiten im Kern und durch die Wahl unterschiedlicher Isocyanide als Seitenketten, sowie durch die Oxidation der Thioether-Funktionen zu Sulfonen im Polymerrückgrad, konnte die Polarität und die Mikroumgebung im Kern gezielt eingestellt und an die Einkapselung von gewünschten Gastmolekülen angepasst werden. Das Aggregationsverhalten in wässriger Lösung, sowie das Einschlussverhalten und der Transport verschiedener Farbstoffe wurde sowohl visuell oder mittels Dynamischer Lichtstreuung (DLS), als auch mit UV/VIS Spektroskopie und Hochleistungsflüssigkeitschromatographie (HPLC) untersucht. In letztgenannten Untersuchungen konnte zudem gezeigt werden, dass diese Polymere biokompatibel sind und sich für Anwendungen als Drug-Delivery-Systeme eignen, was Zelluntersuchungen, sowie die Einkapselung als auch die Freilassung eines Wirkstoffes (Azithromycin) bestätigten.

Due to their versatile material properties based on the covalently linked core-shell architectures, unimolecular micelles show interesting applications in drug delivery and other applications. These covalently linked structures facilitate the increased stability in solution compared to classical micelles, which are formed by self-assembly of low molecular weight amphiphilic molecules. Due to the covalent nature of unimolecular micelles, there is no dynamic equilibrium between the micelle and the amphiphilic molecules. The chemical structure of such unimolecular core-shell architectures is based on dendrimers, hyperbranched polymers or amphiphilic star-shaped block copolymers.
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In this thesis, a new step-growth polymerization, based on the Passerini three-component reaction (Passerini-3CR) was developed to produce star-shaped block copolymers, is introduced. Due to high yields and atom economy, easy synthesis protocols, 100% end-group fidelity and large structural diversity, the Passerini-3CR reaction is a popular synthesis tool in organic chemistry as well as in polymer chemistry. The almost free choice of side groups within this reaction was of great importance for this work, since it enabled the tuning of properties such as polarity and functionality in the core of the amphiphilic unimolecular micelles. Together with the molecular weight control described in this work, the Passerini-3CR offers a simple and versatile macromolecular design.
Molecular weight control could be realized by introducing a monofunctional irreversible chain transfer agent (ICTA) to the polymerization process. The molecular weight could then be adjusted through the ratio of ICTA to monomer (similar to the initiator to monomer ratio in living/controlled polymerizations, but via a completely different mechanism). By using a tri- and tetrafunctional ICTA, three- and four-armed star-shaped polymers could be prepared via the Passerini-3CR. Afterwards, the resulting star-shaped polymers were functionalized with a water-soluble polyethylene glycol (PEG)-based shell to obtain amphiphilic star-shaped block copolymers with unimolecular micellar behavior. For this purpose, the carboxylic acid end groups of the star-shaped polymers were functionalized with a PEG-aldehyde and an isocyanide or PEG-isocyanide using another Passerini-3CR to obtain a water-soluble shell with and without branching point between the polymer blocks. Furthermore, the influence of the molecular weight of the PEG residues on the aggregation behavior of the star-shaped block copolymers in aqueous solution was investigated. By the number of repeating units in the core, the choice of different isocyanides as side groups, as well as the oxidation of the thioether functions to sulfones in the polymer backbone, the polarity and microenvironment in the core could be adjusted. Aggregation behavior, encapsulation behavior and transport of various dyes were investigated visually or by dynamic light scattering (DLS), UV/VIS spectroscopy and high-performance liquid chromatography (HPLC). In addition, recent studies have shown that these polymers are biocompatible and suitable for drug delivery applications, impressively confirmed by cell examinations and the encapsulation and release of an antibiotic (Azithromycin).