Abstract:
In der vorliegenden Arbeit werden neue Wege zu monodispersen, sequenzdefinierten Mak-romolekülen entwickelt. Dazu wurden hocheffiziente photoinduzierte "Klick"-Reaktionen wie etwa die Diels-Alder (DA) Cycloaddition oder die Nitril-Imin-Carbonsäure-Ligation (NICAL) als Ligationsplattformen eingesetzt. Darüber hinaus wird die Bildung sequenzde-finierter Makromoleküle durch die Kombination von Photochemie und Passerini-Reaktionen demonstriert. Zusätzlich wird die Photochemie als geeignetes Werkzeug für die wellenlängenorthogonale Synthese monodisperser Makromoleküle unter Vermeidung von Schutzgruppenchemie untersucht.
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Modulare Strategien, bei denen ein symmetrisches lineares Molekül mit zuvor synthetisier-ten Bausteinen ligiert wird, werden untersucht, um das Molekulargewicht in sequenzdefi-nierten Makromolekülen pro Kettenverlängerungsschritt erheblich zu erhöhen. Darüber hin-aus wird die Synthese von Makromolekülen durch zweiseitiges Wachstum symmetrischer Kerneinheiten untersucht, da symmetrische Kernmoleküle ebenso zu einer signifikanten Er-höhung des Molekulargewichts pro Kettenverlängerungsschritt beitragen, weil zwei Bau-steine gleichzeitig in einem Reaktionsschritt angebunden werden. Demzufolge wird der Aufbau eines hohen Molekulargewichts in weniger Reaktionsschritten realisiert. In der Fol-ge wird untersucht, wie hohe Molekulargewichte durch eine Kombination von symmetri-schen Kernen und modularen Strategien erreicht werden können. Des Weiteren wird der signifikant höhere Anstieg des Molekulargewichts pro Kettenverlängerungsschritt als Bei-trag zur Aufreinigung der Makromoleküle untersucht, da damit zu rechnen ist, dass die chromatographische Auftrennung der jeweiligen Generationen vereinfacht wird.
In der vorliegenden Arbeit werden drei Ansätze für sequenzdefinierte Makromoleküle auf-gezeigt. Die Passerini-Reaktion ist eine Eintopfreaktion, bei der drei Komponenten ein Produkt bilden, das direkt alle gewünschten Funktionen enthält. Folglich können struktu-rell komplexere Reaktionsprodukte in nur einem Syntheseschritt hergestellt werden. Die Photochemie bietet andererseits zeitliche und räumliche Kontrolle über Reaktionen. Im ers-ten Projekt werden daher beide, d.h. photoinduzierte DA-Cycloaddition mit o-Methylbenzaldehyden (o-MBAs) und die Passerini-Reaktion, zur Bildung von Präzisionso-ligomeren kombiniert, welche abwechselnd aus P-3CR und Photoblöcken bestehen, wobei die Vorteile beider Ligationsmethoden ausgenutzt werden. Es wird ein modularer Ansatz in Kombination mit einem bidirektionalen Kettenwachstum für die aufeinanderfolgende Kettenverlängerung verfolgt. In einem ersten Schritt werden Passerini-Linker als Bausteine für die Kettenverlängerung hergestellt, welche Maleimide als Ankerpunkte für die an-schließende lichtinduzierte Ligation liefern. Die Photoblöcke werden auf der Basis einer UV-aktiven Benzaldehydeinheit, ein photoaktivierbares Dien, und einem furangeschützten Maleimid konzipiert. Ausgehend von Sebacinsäure als symmetrisches Kernmolekül werden durch Umschalten zwischen Photochemie und Passerini-Reaktionen die gewünschten symmetrischen, seitenkettenfunktionalisierten, sequenzdefinierten Makromoleküle mit Mo-lekulargewichten von bis zu 3532.16 g mol-1 erhalten. Die monodispersen, sequenzdefinier-ten Makromoleküle zeichnen sich durch absolute Endgruppentreue und der exakten Positi-onierung funktioneller Monomere entlang der Kette aus.
Sequenzdefinierte Makromoleküle mit furangeschützten Maleimiden an ihren Kettenenden müssen vor der weiteren Kettenverlängerung thermisch entschützt werden. Das Vermeiden überflüssiger Modifikationen, die mit den Makromolekülen selbst durchgeführt werden, ist vorteilhaft, um die Gesamteffizienz zu erhöhen. Im zweiten Ansatz wird daher eine Kom-bination von pyrenfunktionalisierten Tetrazolen, die auf sichtbares Licht zwischen 410 und 420 nm (NICAL Reaktion) reagieren, und auf im UV-Bereich bei 365 nm aktivierbare o-MBAs (DA-Cycloaddition), für einen wellenlängenunabhängigen Ansatz genutzt. Dazu wird im Hinblick auf die Skalierbarkeit der photochemischen Reaktionen ein Photodurch-flussreaktor entwickelt. Die Synthese von sequenzdefinierten Makromolekülen basiert auf einem Zwei-Monomer-System durch Kettenverlängerung einer symmetrischen Kerneinheit. Ausgehend von einer bifunktionellen Carbonsäure als Kerneinheit werden symmetrische, sequenzdefinierte Makromoleküle mit einem Molekulargewicht von bis zu 6257.10 g mol-1 hergestellt.
In einem dritten Ansatz wird basierend auf der photoinduzierten DA-Reaktion zwischen UV-aktiven o-MBAs und einem furangeschützten Maleimid eine Reihe funktioneller se-quenzdefinierter Makromoleküle mit unterschiedlicher Kettenlänge und Monomersequenz-reihenfolgen erhalten. Im ersten Schritt werden nach Bedarf kombinierbare Bausteine – α,ω-funktionalisierte Makromoleküle – bestehend aus bis zu fünf Monomereinheiten für die modulare Kettenverlängerung hergestellt. Ausgehend von einer Bismaleimidkerneinheit werden durch sukzessive Addition der jeweiligen Baueinheiten durch UV-Licht symmetri-sche sequenzdefinierte Dekamere erhalten.
Die eingehende Charakterisierung der sequenzdefinierten Makromoleküle auf ihre mono-disperse Natur wird über Größenausschlusschromatographie (SEC), Kernspinresonanz (NMR) Spektroskopie und hochauflösende Orbitrap Elektrospray-Ionisation – Massenspek-trometrie (ESI-MS) sowie Matrix–Assistierte Laser–Desorption–Ionisierung - Flugzeitmas-senspektrometrie (MALDI-ToF) durchgeführt.
Abstract (englisch):
In the present thesis novel avenues towards monodisperse sequence-defined macromole-cules are developed. Here, highly efficient photoinduced ‘click’ reactions, such as Diels–Alder (DA) cycloaddition or nitrile imine carboxylic acid ligation (NICAL), were em-ployed as ligation platforms for the synthesis of sequence-defined macromolecules. In ad-dition, sequence-defined macromolecules are prepared by the combination of photochemis-try and Passerini three-component reactions (P-3CRs). Moreover, photochemistry is inves-tigated as a powerful tool for wavelength-orthogonal synthesis of monodisperse macromol-ecules without the need for protection group chemistry.
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Modular strategies in which a symmetric linear molecule is ligated with previously synthe-sized building blocks are investigated for increasing the molecular weight in sequence-defined macromolecules significantly in one chain extension step. Furthermore, the synthe-sis of macromolecules by bidirectional growth is explored by employing symmetrical core units. Symmetrical core molecules also contribute to a significant increase of molecular weight per chain extension step due to the fact that two building units are added simulta-neously per reaction step. Thus, a reduction of reactions steps is expected in order to build up a high molecular weight. An examination of how high molecular weights can be achieved by a combination of symmetrical cores and modular strategies is also explored. Moreover, the significantly higher increase of molecular weight per chain extension step is studied as a parameter in the purification of the macromolecules since it is expected that the chromatographic separation of the respective generations is therefore improved.
Three approaches towards sequence-defined macromolecules are demonstrated in the cur-rent thesis. The P-3CR is a one-pot reaction in which three components form a product. Consequently, structurally more complex reaction products can be prepared in just one syn-thetic step. Photochemistry, on the other hand, provides temporal and spatial control over reactions. Hence, both the photoinduced DA cycloaddition with o-methylbenzaldehydes (o-MBAs) and the Passerini reaction are combined in the first approach for the formation of precision oligomers, consisting of alternating P-3CR and photoblocks, exploiting the ad-vantages of both ligation methods. Here, a modular approach is employed in combination with bidirectional chain growth for the consecutive chain extension. In the first step, Pas-serini linkers are prepared as building blocks for the chain extension, providing maleimides as anchor points for subsequent light induced ligation. The photobuilding blocks are based on a UV-active benzaldehyde moiety, a photocaged diene, and furan protected maleimides. Starting from sebacic acid as the symmetric core molecule, the desired symmetric side chain functionalized, sequence-defined macromolecules with molecular weights of up to 3532.16 g mol 1 are obtained by switching between photochemistry and Passerini reactions. The monodisperse, sequence-defined macromolecules synthesized by the convergent ap-proach feature absolute chain-end fidelity and functional monomers are placed at exact po-sitions along the chain.
Sequence-defined macromolecules exhibiting furan protected maleimides at their chain ends have to be thermally deprotected prior to further chain extension. Therefore, a combi-nation of pyrene-functionalized tetrazoles responding to visible light between 410 – 420 nm (performing NICAL ligation) and o-MBAs being activated in the UV region at 365 nm (performing DA cycloaddition) are exploited for a wavelength-orthogonal platform in the second approach. Here, a custom made photoflow reactor is designed to provide scalability of the photochemical reactions. The synthesis of sequence-defined macromole-cules is presented based on a two-monomer system by chain extension of a symmetrical core unit. Starting from a bifunctional carboxylic acid as a core unit, symmetrical sequence-defined macromolecules are prepared with a molecular weight up to 6257.10 g mol-1.
In a third approach, a library of functional sequence-defined macromolecules varying in chain length and monomer sequence order is obtained based on the photoinduced DA reac-tion between UV-active o-MBAs and furan caged maleimides. Building blocks of α,ω-functionalized macromolecules consisting of up to five monomer units are prepared in the first step for modular chain extension, ready to be combined on demand. Starting from a bismaleimide core unit, symmetrical sequence-defined decamers are obtained by the suc-cessive addition of the respective building units by UV-light.
In-depth characterization of the sequence-defined macromolecules confirming the mono-disperse nature is conducted via size exclusion chromatography (SEC), nuclear magnetic resonance spectroscopy (NMR) and high resolution Orbitrap electrospray ionization – mass spectrometry (ESI-MS).
