Charlie Wilson befindet sich in seiner fünften Wahlperiode als texanischer Kongressabgeordneter der Demokratischen Partei im Repräsentantenhaus. Er gilt als Frauenheld, konsumiert Drogen, vor allem zu viel Alkohol, und in seinem Abgeordnetenbüro arbeiten ausschließlich junge Frauen, die er nach ihrem Aussehen auswählt. Die mit Wilson befreundete Joanne Herring entstammt gehobenen gesellschaftlichen Kreisen und ist die sechstreichste Frau in Texas. Sie ist konservativ, christlich und eine überzeugte Antikommunistin. Herring verband früher mit Wilson eine Beziehung, die auch über die Jahre hinweg immer wieder erneuert wird.
Am 6. April 1980 sieht Wilson einen Fernsehbericht von Dan Rather aus Afghanistan und wird dadurch auf den Kampf der Mudschahedin im Krieg gegen die sowjetische Besatzung aufmerksam. Wilson erfährt vom dafür zuständigen Mitarbeiter Jim Van Wagenen aus dem Verteidigungsunterausschuss United States House Appropriations Subcommittee on Defense, dass das Budget für Operationen in Afghanistan aktuell 5 Millionen US-Dollar jährlich beträgt, und lässt daraufhin den Betrag verdoppeln.
In der Zwischenzeit hat der Staatsanwalt seinen Parteifreund John Murtha im Visier, deswegen soll Wilson auf Wunsch des Sprechers des Repräsentantenhauses Tip O’Neill einen Sitz im Ethik-Ausschuss erhalten, um möglichen Ärger für Murtha zu vermeiden.
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Wilson wird zu einer Party in Joanne Herrings Haus in Houston eingeladen, auf der ein Film über Afghanistan gezeigt wird und ultrarechte Antikommunisten Geld für den Kampf gegen die Sowjets sammeln. Herring drängt Wilson dazu, sich dafür einzusetzen, die afghanischen Mudschahedin zu unterstützen, und arrangiert ein Treffen zwischen ihm und dem pakistanischen Präsidenten Zia-ul-Haq. In Islamabad angekommen, werfen die Berater des Präsidenten den USA Unentschlossenheit und Untätigkeit vor. Auch werden Vorwürfe an die CIA gerichtet, da diese offenbar unfähig war, frühzeitig zu bemerken, dass 130.000 Soldaten der Roten Armee in Afghanistan eingedrungen waren. Wilson erfährt, dass bereits ein Fünftel der Bevölkerung von Afghanistan über die Grenze nach Pakistan geflohen ist. Auf die Bitte des Präsidenten besucht er ein Flüchtlingslager in Peschawar, wo er verstümmelte Kinder sieht, Berichte über Gräueltaten der sowjetischen Armee hört und darüber zutiefst erschüttert ist. Im Anschluss trifft er sich sogleich mit dem CIA-Stationsleiter Harold Holt in der US-Botschaft in Islamabad und bietet diesem finanzielle Unterstützung für Waffenlieferungen an. Holt ist jedoch nur darüber besorgt, dass große Geldströme und Waffenlieferungen auffallen würden, und lehnt seine Hilfsangebote ab.
Zurück in der Heimat wird Wilson von einem Zeugen beschuldigt, in Las Vegas Kokain konsumiert zu haben, weswegen nun Bundesanwalt Rudolph Giuliani gegen Wilson ermittelt.
Noch unter dem Eindruck der Bilder aus dem Flüchtlingslager bestellt Wilson sogleich einen Unterabteilungsleiter der CIA zu sich ein. Es erscheint jedoch nur der cholerische und von seiner Arbeit frustrierte CIA-Führungsoffizier Gust Avrakotos, der kürzlich in Streit mit dem CIA-Direktor der europäischen Sparte Henry Cravely geriet und diesen beschimpfte, da dieser ihm die von Vorgänger Alan Wolfe versprochene Beförderung zum Sektionschef verweigerte. Avrakotos schloss sich daraufhin dem für Afghanistan zuständigen CIA-Referat an und erklärt Wilson nun, dass er genau der richtige Ansprechpartner für ihn sei. Avrakotos und Wilson suchen Rat beim CIA-Experten für strategische Waffen, Michael G. Vickers, der ihnen bei der Auswahl der Waffen gegen sowjetische Mi-24-Kampfhubschrauber hilft.
In Jerusalem treffen sie auf Zvi Rafiah, der ihnen sowjetischen Waffen, darunter Beutewaffen aus dem Sechstagekrieg, besorgen soll, um zu verhindern, dass bei den Kämpfern Waffen aus US-Produktion gefunden werden. In Kairo erlangt er über eine befreundete Bauchtänzerin Zugang zum stellvertretenden Verteidigungsminister von Ägypten und erhält über diesen Zugang zu weiteren sowjetischen Waffen aus ägyptischer Lizenzproduktion. Bei seinen Verhandlungen mit ausländischen Regierungen schafft es Wilson somit, dass Israel, Ägypten, Pakistan und Saudi-Arabien heimlich mit der CIA zusammenarbeiten, womit er allerdings gegen den Logan Act verstößt. Obwohl zu dieser Zeit Pakistan und Afghanistan das Existenzrecht Israels nicht anerkennen, wurde Israel so nach den USA der zweitgrößte Waffenlieferant für die afghanischen Widerstandskämpfer. Die Mudschahedin werden dadurch mit modernen Waffen nicht-amerikanischer Herkunft versorgt, darunter Ein-Mann-Boden-Luft-Raketen, welche erfolgreich gegen die sowjetischen Kampfhubschrauber eingesetzt werden.
Als ersten Schritt entschließt sich die CIA dazu, eine Rebellengruppe mit dem Namen Vereinigte Front der nördlichen Provinz unter ihrem Anführer Ahmad Schah Massoud mit Waffen im Wert von rund zehn Millionen US-Dollar zu beliefern und ihnen Ausbilder zu schicken, um sie zu Kriegern zu machen.
Um die Erhöhung des Budgets auf 40 Millionen sicherzustellen, benötigt Wilson die Stimme des Ausschuss-Vorsitzenden Doc Long. Doch dieser zeigt sich widerwillig, insbesondere da Afghanistan, Ägypten, Pakistan und Saudi-Arabien allesamt totalitäre Diktaturen seien und er Fundamentalisten auch nicht für besser hält als Kommunisten. So benötigt Wilson die Hilfe von Herring, der es gelingt, den Kirchengänger Doc Long dazu zu überreden, mit nach Pakistan in ein Flüchtlingslager zu reisen. Dort wird dieser schnell überzeugt und ist so ergriffen, dass der Christ zusammen mit den Moslems Allahu akbar (Gott ist groß) ausruft.
Wilson schafft es über seine Beziehungen, das Budget schrittweise immer wieder aufzustocken zu lassen, bis es schließlich 500 Millionen US-Dollar erreicht, wobei Saudi-Arabien die US-Zahlungen verdoppelt und man somit eine Milliarde US-Dollar für den Krieg der Mudschahedin bereitstellt.
Als Doc Long die Wiederwahl verliert, wird John Murtha Nachfolger als Ausschuss-Vorsitzender. Da Wilson damals für Murtha in der Ethik-Kommission gestimmt hatte, ist er auf Wilsons Seite und die Finanzierung somit weiterhin gesichert.
Wegen der ständig steigenden Verluste im wirtschaftlich eher unbedeutenden Afghanistan zieht sich die Sowjetarmee schließlich zurück. Am 14. April 1988 unterzeichnet die Sowjetunion in Genf ein Abkommen über den Abzug sowjetischer Truppen aus Afghanistan.
Nachdem 500 Millionen für den Krieg genehmigt wurden, versucht Wilson nach Kriegsende, wenigstens eine Million für den Aufbau in Afghanistan bewilligt zu bekommen, was ihm jedoch verweigert wird, da sich niemand für Schulen in dem fernen Land interessieren würde.
Aus der Hand von James Woolsey erhielt Charlie Wilson als erster und bislang einziger Zivilist die höchste Ehrung der CIA, die Auszeichnung Honored Colleague („geehrter Kollege“).[2] Der Film endet mit der Einblendung eines Zitats von Charlie Wilson als Anspielung auf die Konsequenzen in der Zukunft: These things happened. They were glorious and they changed the world … and then we fucked up the end game (Diese Dinge passierten. Sie waren ruhmreich und änderten die Welt … und dann versauten wir das Endspiel).