Deriving Protein Structures Efficiently by Integrating Experimental Data into Biomolecular Simulations

Proteine sind molekulare Nanomaschinen in biologischen Zellen. Sie sind wesentliche Bausteine aller bekannten Lebensformen, von Einzellern bis hin zu Menschen, und erfüllen vielfältige Funktionen, wie beispielsweise den Sauerstofftransport im Blut oder als Bestandteil von Haaren. Störungen ihrer physiologischen Funktion können jedoch schwere degenerative Krankheiten wie Alzheimer und Parkinson verursachen. Die Entwicklung wirksamer Therapien für solche Proteinfehlfaltungserkrankungen erfordert ein tiefgreifendes Verständnis der molekularen Struktur und Dynamik von Proteinen. ... mehrDa Proteine aufgrund ihrer lichtmikroskopisch nicht mehr auflösbaren Größe nur indirekt beobachtet werden können, sind experimentelle Strukturdaten meist uneindeutig. Dieses Problem lässt sich in silico mittels physikalischer Modellierung biomolekularer Dynamik lösen. In diesem Feld haben sich datengestützte Molekulardynamiksimulationen als neues Paradigma für das Zusammenfügen der einzelnen Datenbausteine zu einem schlüssigen Gesamtbild der enkodierten Proteinstruktur etabliert. Die Strukturdaten werden dabei als integraler Bestandteil in ein physikbasiertes Modell eingebunden. In dieser Arbeit untersuche ich, wie sogenannte strukturbasierte Modelle verwendet werden können, um mehrdeutige Strukturdaten zu komplementieren und die enthaltenen Informationen zu extrahieren. Diese Modelle liefern eine effiziente Beschreibung der aus der evolutionär optimierten nativen Struktur eines Proteins resultierenden Dynamik. Mithilfe meiner systematischen Simulationsmethode XSBM können biologische Kleinwinkelröntgenstreudaten mit möglichst geringem Rechenaufwand als physikalische Proteinstrukturen interpretiert werden. Die Funktionalität solcher datengestützten Methoden hängt stark von den verwendeten Simulationsparametern ab. Eine große Herausforderung besteht darin, experimentelle Informationen und theoretisches Wissen in geeigneter Weise relativ zueinander zu gewichten. In dieser Arbeit zeige ich, wie die entsprechenden Simulationsparameterräume mit Computational-Intelligence-Verfahren effizient erkundet und funktionale Parameter ausgewählt werden können, um die Leistungsfähigkeit komplexer physikbasierter Simulationstechniken zu optimieren. Ich präsentiere FLAPS, eine datengetriebene metaheuristische Optimierungsmethode zur vollautomatischen, reproduzierbaren Parametersuche für biomolekulare Simulationen. FLAPS ist ein adaptiver partikelschwarmbasierter Algorithmus inspiriert vom Verhalten natürlicher Vogel- und Fischschwärme, der das Problem der relativen Gewichtung verschiedener Kriterien in der multivariaten Optimierung generell lösen kann. Neben massiven Fortschritten in der Verwendung von künstlichen Intelligenzen zur Proteinstrukturvorhersage ermöglichen leistungsoptimierte datengestützte Simulationen detaillierte Einblicke in die komplexe Beziehung von biomolekularer Struktur, Dynamik und Funktion. Solche computergestützten Methoden können Zusammenhänge zwischen den einzelnen Puzzleteilen experimenteller Strukturinformationen herstellen und so unser Verständnis von Proteinen als den Grundbausteinen des Lebens vertiefen.

Proteins are the molecular nanomachines in biological cells. They are vital to all known forms of life, ranging from single-cell organisms to complex beings like humans, and fulfill various functions, such as transporting oxygen and building hair. However, protein malfunction is associated with severe diseases such as Alzheimer's and Parkinson's. The development of effective treatments requires a comprehensive understanding of their biological function and structural dynamics, which we still lack despite massive advancements of molecular imaging and structure prediction. ... mehrExperimentally, proteins can only be observed indirectly and the measured data is often incomplete or ambiguous. Here, physics-based modeling of biomolecular dynamics can fill the gap. Data-assisted molecular dynamics simulations have emerged as a new paradigm to combine the structural puzzle pieces from various sources in silico and obtain a complete picture of protein structure and dynamics in atomic detail. Such simulations incorporate the experimental data as an integral component in a biased physical model, thereby eliminating ambiguities with their complementary theoretical knowledge. In this thesis, I explore the capabilities and limits of structure-based models as a tool to access the sparse information content of structural protein data. These models efficiently describe the behavior emerging from a protein's evolutionarily optimized native topology. I introduce XSBM, a structure-based simulation framework for systematically deriving protein structures in accordance with the data from small-angle X-ray scattering experiments with a focus on minimizing computational demands. As a data-assisted method, its performance crucially depends on simulation parameters, where the key challenge is balancing experimental information and physical knowledge. I show how computational intelligence can be used to efficiently explore such parameter spaces, determine functional parameter sets, and optimize the performance of complex physics-based simulation techniques. To this end, I introduce FLAPS, a data-driven solution for fully automated and reproducible parameter searches for biomolecular simulations. Inspired by the emergent behavior of natural bird flocks and fish schools, FLAPS is a self-adapting particle-swarm based optimizer that solves the problem of weighting various quality features in multi-response optimization in a more general context. Together with recent advances in structure prediction through artificial intelligence, performance-optimized data-assisted simulations as presented in this thesis can help push our understanding of the intricate relation between protein structure and function. Such computational methods can contextualize and fit the available puzzle pieces of structural information together, thus deepening our understanding of proteins as the ultimate building blocks of life.