Design and Synthesis of New Biologically Active Heterocycles Derived from [2.2]Paracyclophanes and 2-Quinolones = Design und Synthese von neuartigen bioaktiven Heterozyklen basierend auf [2.2]Paracyclophanen und 2-Chinolonen

Fünfgliedrige, stickstoffhaltige Heterozyklen bilden eine der größten Molekülsparten in der organischen Chemie und die Untersuchung ihres chemischen Verhaltens und ihrer pharmakologischen Aktivitäten hat in den letzten Jahren stetig zugenommen. Krebs ist eine der häufigsten Todesursachen und wird statistisch gesehen nur durch Herzkrankheiten übertroffen. Daher ist die Entwicklung von neuartigen Krebsmedikamenten einer der wichtigsten Bereiche der Wissenschaft der heutigen Zeit. Das Ziel ist eine Methode zu finden und zu etablieren, mit welcher neue Wirkstoffe entwickelt werden, indem man verschiedene Substanzklassen kombiniert, welche in der synthetischen und pharmazeutischen Chemie bedeutsam sind.
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Thiosemicarbazide sind Derivate der Carbothioamide und ideale Kandidaten und wertvolle Bausteine der Synthese von verschiedenen fünfgliedrigen Heterozyklen. Darüber hinaus haben sich [2.2]Paracyclophane auf dem Gebiet der stereoselektiven Synthese etabliert und wurden in heterozyklische Strukturen eingebaut. Des Weiteren ist die Chemie der 4-Hydroxy-2-chinolone aufgrund der biologischen und pharmakologischen Bedeutung der Derivate dieser Substanzklasse einzigartig. In der vorliegenden Arbeit werden die Synthesen und Anwendungen von neuartigen stickstoffhaltigen Heterozyklen sowohl basierend auf substituierten und mit [2.2]Paracyclophanen verbundenen Thiosemicarbaziden, als auch die Synthese und Anwendung von mit 4-Hydroxy-2-chinolonen verbundenen fünfgliedrigen Heterozyklen untersucht.
Zunächst wurde hierfür die Synthese und Verlinkung von [2.2]Paracyclophanen und Thiosemicarbaziden vorgenommen. Anschließend wurden verschiedene Klassen von fünfgliedrigen Heterozyklen entworfen und mittels Zyklisierungsreaktionen und Donor-Akzeptor-Interaktion zwischen [2.2]Paracyclophanyl-N-substituierten Hydrazincarbothiami-den und verschiedenen Akzeptoren synthetisiert. Im Anschluss wurden die erhaltenen Substanzen gegen 60 Krebszell-Linien getestet. Einige der Substrate zeigten antikanzerogene Aktivität gegen die Leukämie-Zelllinie RPMI-8226 und SR-Zelllinien oder auch gegen SK-MEL-5 Melanom-Krebszellen. Schließlich wurde eine neuartige Serie von fusionierten fünfgliedrigen Ringen, welche mit 4-Hydroxy-2-chinolonen verbunden sind, synthetisiert. Die Synthese erfolgte mittels der Reaktion zwischen 4-Hydroxy-2-chinolonen als Donoren und verschiedenen Akzeptor-Klassen wie 3,4,5,6-Tetrachloro-1,2-benzochinonen, 2,3-Dichloro-pyrazinen und E-Dibenzoylethenen.

Five-membered heterocycles form by far the largest of the classical molecular divisions in organic chemistry. Moreover, the synthesis of novel N-containing five-membered heterocycles and the investigation of their chemical behavior and pharmacological activities have gained more importance in recent decades. Cancer is one of the main causes of death, ranked only after heart disease, developing novel anticancer drugs has become one of the most important areas of research today. The aim here is to found a method to develop new drugs by combining different compound classes that have importance in synthetic and drug chemistry.
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Thiosemicarbazides are carbothioamide derivatives, they are ideal candidates and valuable building blocks for the synthesis of various five-membered heterocyclic rings. Additionally, [2.2]paracyclophanes have recently been established in the field of stereoselective synthesis and have also been incorporated into heterocyclic structures. On the other hand, the chemistry of 4 hydroxy-2-quinolones is unique due to their roles in the biological and pharmacological activities of many of their derivatives. Therefore, the presented thesis is based on the synthesis and applications of novel N containing five-membered heterocycles from new synthesized substituted thiosemicarbazides attached to [2.2]paracyclophane, as well as the synthesis of new five-membered heterocycles fused with 4-hydroxy-2-quinolones.
Firstly, the synthesis and linked between [2.2]paracyclophane and thiosemicarbazides is obtained, afterward, different classes of five-membered heterocycles are designed and synthesized via cyclization reaction and donor-acceptor interaction of [2.2]paracyclophanyl-N-substituted hydrazinecarbothioamide (as donors) and several types of acceptors like dimethyl acetylenedicarboxylate, dicyanomethylene-1,3-indanedione, 2,3-dichloro-1,4-naphthoquinone and 2-bromo-2′-aceto-naphthone.
Secondly, all of the obtained target compounds were screened against 60 cancer cell lines. Some of them displayed a moderate to weak activity on most of the tested cancer cell lines. Some others displayed anticancer activity against the leukemia subpanel namely RPMI-8226 and SR cell lines, and others displayed anticancer activity against the SK-MEL-5 melanoma cancer cell line.
Lastly, a novel series of fused five-membered heterocyclic rings attached to 4-hydroxy-2-quinolones were synthesized via reactions between 4-hydroxy-2-quinolones as donors and different classes of acceptors like 3,4,5,6-tetrachloro-1,2-benzoquinone, 2,3-dichloropyrazine, and E-dibenzoylethene.