Multi-Modality Correspondence to Enhance Arrhythmogenic Atrial Substrate Identification: Guiding Persistent Atrial Fibrillation Ablation Therapy

Vorhofflimmern ist eines der häufigsten Gesundheitsprobleme und stellt nicht nur für Patienten, sondern auch für die Gesundheitssysteme eine erhebliche Belastung dar. Während die Pulmonalvenenisolation eine wirksame Therapie für paroxysmale Patienten mit Vorhofflimmern darstellt, sinkt die Erfolgsquote bei Patienten mit persistierendem Vorhofflimmern. Man nimmt an, dass dies auf strukturelle Veränderungen in den Vorhöfen zurückzuführen ist, die während des Fortschreitens des Vorhofflimmerns auftreten. Daher weisen Patienten mit persistierendem Vorhofflimmern ein zusätzliches pathologisches Substrat in den Vorhöfen auf, das die Arrhythmie aufrechterhält. ... mehrLeider sind die derzeitigen Ansätze, bei denen Pulmonalvenenisolation und zusätzlich das pathologische Substrat angegangen werden, immer noch suboptimal, denn nur 50-70\% der Patienten sind nach der Katheterablation dauerhaft frei von Vorhofflimmern. Daher bleibt die optimale Ablationsstrategie eine offene Frage, die weitere Forschung erfordert, um vielversprechende Ablationsziele zu identifizieren.

Zwei Ansätze, die in den letzten Jahren an Aufmerksamkeit gewonnen haben, sind die elektroanatomische Kartierung, die speziell auf Bereiche mit niedriger Spannung abzielt, und die Gadolinium-verstärkte Magnetresonanztomographie (LGE-MRI). Beide werden jedoch dadurch behindert, dass es keinen Konsens über eine präzise Methode zur Identifizierung des pathologischen Substrats gibt. Die eindeutige Identifizierung mittels Low Voltage Mapping wird erschwert, da die Auswirkungen von Kathetereigenschaften, die die Spannung neben dem pathologischen Substrat beeinflussen, nicht bekannt sind. Außerdem kann das Spannungsmapping während des Sinusrhythmus oder des Vorhofflimmerns durchgeführt werden. Im letzteren Fall ist das Mapping von Vorteil, da es den Bedarf an potenziell mehrfachen Kardioversionen reduziert. Es gibt jedoch keine genaue statistische Auswertung der Grenzwerte, die zur Bestimmung von Bereichen mit niedriger Spannung angewendet werden sollten. Der Vorteil der LGE-MRI ist, dass es sich um eine weniger invasive Diagnosemethode handelt. Allerdings ist die räumliche Auflösung der LGE-MRI begrenzt. Darüber hinaus ist der Grad der Übereinstimmung zwischen MRI und Spannungsmapping zum Nachweis von Fibrose umstritten.


Diese Arbeit ist in drei Projekte unterteilt, deren übergeordnetes Ziel es ist, die Kartierungs-modalitäten zu vergleichen, um die oben genannten Einschränkungen zu beseitigen. Dadurch sollen robustere und genauere Methoden zur Identifizierung pathologischer Substratbereiche bereitgestellt werden, die für die Aufrechterhaltung von Vorhofflimmern bekannt sind.

Im ersten Projekt wurden 28 Patienten mit persistierendem Vorhofflimmern untersucht, die sich einer elektro-anatomischen Kartierung unterzogen. Anschließend wurden die bipolaren und unipolaren Spannungskarten der einzelnen Patienten statistisch verglichen. Insbesondere wurde das Ausmaß der Übereinstimmung zwischen den Methoden ermittelt, um die optimalen unipolaren Schwellenwerte für die Lokalisierung des pathologischen Substrats zu finden, wie sie durch die bipolare Spannungskarte bestimmt wurden. Darüber hinaus wurde untersucht, wie sich die Abstände zwischen den Elektroden und anatomisch regionale Unterschiede auf die Vergleichbarkeit auswirken. Im zweiten Teil des Projekts wurden Simulationen durchgeführt, bei denen Elektroden unterschiedlicher Größe auf einem 2D-Patch und ein Lasso-Katheter in einer 3D-Geometrie des linken Vorhofs modelliert wurden. Dabei stellte sich heraus, dass die Kathetereigenschaften zwar die bipolaren Spannungswerte beeinflussen, aber keine wesentliche Rolle bei der Veränderung der Lage der "Low Voltage"-Bereiche spielen. Anhand der ermittelten unipolaren Schwellenwerte, die die bipolare und unipolare Karte miteinander in Beziehung setzen, lässt sich das Ausmaß des pathologischen Substrats in einem Bereich bestimmen. Darüber hinaus wurde festgestellt, dass größere Elektroden geringere Spannungen liefern, was den Vergleich der Ergebnisse verschiedener Studien und Zentren ermöglicht.

Im zweiten Projekt wurde eine Patientenkohorte verwendet, bei der Patienten mit SR und Vorhofflimmern elektro-anatomisch kartiert wurden. Die beiden Rhythmen konnten dann bei jedem Patienten verglichen werden, und es konnten globale und regionale Schwellenwerte für die Spannung in Bezug auf die Rhythmen ermittelt werden. Darüber hinaus konnten die Auswirkungen der Induktion von Vorhofflimmern bei Patienten untersucht und die Vorteile verschiedener Methoden zur Spannungsberechnung analysiert werden. Es wurden Schwellenwerte für die Spannung vorgeschlagen, die das Mapping bei Vorhofflimmern mit SR besser in Beziehung setzen können. Es wurde festgestellt, dass die Verwendung der in dieser Arbeit vorgeschlagenen regionalen Schwellenwerte dazu beitragen könnte, eine falsche Darstellung des Ausmaßes des pathologischen Substrats in einem Gebiet zu vermeiden. Darüber hinaus führt die Verwendung des maximalen Spannungswerts in einem Signal zu einer höheren Konkordanz zwischen den Methoden, und die Verwendung eines Variabilitätsmaßes (Entropie) kann helfen, komplexe Ausbreitungsmuster zu erkennen, die die Signale bei Vorhofflimmern verzerren.

Das letzte Projekt schließlich untersuchte 36 Patienten, bei denen sowohl LGE-MRI als auch elektro-anatomisches Mapping durchgeführt wurde. Anhand dieser Kohorte konnte die Übereinstimmung zwischen verschiedenen LGE-MRI-Kartierungsmodalitäten und der Spannungs- und Leitungsgeschwindigkeitskartierung untersucht werden. Darüber hinaus konnte eine neue LGE-MRI-Methode zur Verbesserung der Übereinstimmung zwischen den Modalitäten entwickelt werden. In dieser Arbeit wurden räumliche Histogramme erstellt, die typische Regionen mit niedriger Spannung und langsamer Leitung zeigen, um Klinikärzten zu helfen, wichtige Regionen zu identifizieren, die während eines Eingriffs erfasst und abgebildet werden müssen. Darüber hinaus wurden erhebliche Diskrepanzen zwischen den Methoden festgestellt, insbesondere an der Hinterwand, was weitere Untersuchungen erfordert. Schließlich wurde eine neue LGE-MRI-Schwellenwertmethode entwickelt, die zur Identifizierung von Patienten mit atrialer Kardiomyopathie eingesetzt werden könnte. Damit kann auf nicht-invasive Weise festgestellt werden, ob bei Patienten neben der PVI ein zusätzliches Mapping erforderlich ist.

Die in dieser Arbeit vorgestellten Ergebnisse vermittelten der klinischen Gemeinschaft ein tieferes Verständnis dafür, wie die verschiedenen Methoden zur Identifizierung von pathologischem Substrat miteinander verglichen werden können. Darüber hinaus werden Techniken zur Verfügung gestellt, um die Methoden miteinander in Beziehung zu setzen, die Variabilität zwischen den Kliniken zu berücksichtigen und die Verfahrensdauer potenziell zu verkürzen. Die Übereinstimmung zwischen den Kartierungsmodalitäten war von Patient zu Patient unterschiedlich, was darauf hindeutet, dass es nicht nur eine einzige Ablationsstrategie für alle gibt. Daher unterstützt diese Arbeit die Umsetzung von stärker personalisierten Ablationsansätzen.

Atrial fibrillation (AF) is one of the leading health challenges posing a significant burden not only to patients but also to the health care systems. While pulmonary vein isolation (PVI) is an effective therapy for paroxysmal AF patients, the success rate drops for patients with persistent AF. This is thought to be due to patients exhibiting atrial cardiomyopathy (ACM), specifically structural remodelling in the atria occurring during the progression of AF. Therefore, persistent AF patients exhibit additional pathological substrate in the atria, which maintains the arrhythmia. ... mehrUnfortunately, the current approaches performing PVI plus additionally targeting the pathological substrate are still sub-optimal, with only 50-70\% of patients having long-term freedom from AF after catheter ablation. Hence, the optimal ablation strategy remains an open question demanding further research to identify promising ablation targets.

Two approaches that have gained attention over the recent years are electro-anatomical mapping specifically targeting low voltage areas and areas showing contrast in late gadolinium-enhanced magnetic resonance imaging (LGE-MRI). However, both are hindered by the lack of consensus regarding a precise method to identify the pathological substrate. Identification via low voltage mapping is limited due to a lack of understanding of the impact of catheter characteristics that influence the voltage aside from the pathological substrate. Additionally, voltage mapping can be performed during sinus rhythm (SR) or AF. Mapping in the latter case is beneficial as it reduces the need for potentially multiple cardioversions. However, there is no precise statistical evaluation for the cut-off values applied to determine low voltage areas. The advantage of using LGE-MRI instead is that it is a less invasive diagnostic method. However, the spatial resolution of LGE-MRI is limited. Moreover, the degree of accordance between MRI and voltage mapping to detect fibrosis remains disputed.

The overall goal of this thesis is to compare mapping modalities to address the fore-mentioned limitations. Therefore, providing more robust and accurate methods to identify pathological substrate areas known for the maintenance of atrial fibrillation.

In the first project, 28 persistent AF patients undergoing electro-anatomical mapping were studied. Statistical analysis was then applied, comparing each patient's bipolar and unipolar voltage maps. Specifically, the extent of agreement between methods was identified, finding the optimal unipolar thresholds to locate pathological substrate as determined by the bipolar voltage map. Additionally, the impact of the inter-electrode distances and regional discrepancies on the comparability was explored. For the second part of the project, simulations modelling electrodes of different sizes on a 2D patch and a lasso catheter in a 3D left atrial geometry were performed. This work identified that while the catheter characteristics influence the bipolar voltage values, they do not play a significant role in altering the location of the low voltage areas. The identified unipolar thresholds, which relate the bipolar and unipolar map, can help determine the extent of pathological substrate in an area. Additionally, it was found that larger electrodes deliver smaller voltages, providing techniques to compare results across studies and centres.

In the second project, a patient cohort where patients underwent electro-anatomical mapping while in SR and AF was used. The two rhythms could then be compared in each patient, and AF global and regional thresholds relating the rhythms could be identified. Additionally, the effects of inducing AF in patients could be explored and the benefits of different voltage calculation methods analysed. Low voltage thresholds that can better relate mapping in AF with SR were proposed. It was identified that using the regional thresholds proposed in this work could help prevent a false representation of the extent of pathological substrate within an area. Furthermore, using the maximum voltage value in a signal will lead to higher concordance between methods and using a variability measure (sample entropy) can help identify complex propagation patterns distorting the signals in AF.

Finally, the last project studied 36 patients who underwent both LGE-MRI and electro-anatomical mapping. Using this cohort, the concordance between different LGE-MRI mapping modalities and voltage and conduction velocity mapping could be investigated. Additionally, a new LGE-MRI analysis method could be developed to improve the agreement between the modalities. Spatial histograms showing typical low voltage and slow conduction regions were created in this work to help clinicians identify important regions to map during a procedure. Moreover, important discrepancies were found between methods, specifically on the posterior wall, which needs further investigation. Lastly, a new LGE-MRI thresholding method was developed, which could be used to identify patients with ACM. Therefore, providing a non-invasive approach which can help to determine whether additional mapping is needed in patients besides performing PVI.

The work presented in this thesis provides the clinical community with a deeper understanding of how the different methods to identify pathological substrate compare. Additionally, providing techniques to relate the methods, account for variability between centres and potentially reduce procedure times. Moreover, it was identified that perhaps one-size-fits-all ablation strategies is limited. Thus, this thesis supports the implementation of more personalised ablation approaches.