Personalized Electromechanical Modeling of the Human Heart : Challenges and Opportunities for the Simulation of Pathophysiological Scenarios

Mathematische Modelle des menschlichen Herzens entwickeln sich zu einem Eckpfeiler der personalisierten Medizin.
Sie sind ein nützliches Instrument und helfen klinischen Entscheidungsträgern die zugrundeliegenden Mechanismen von Herzkrankheiten zu erforschen und zu verstehen.
Aufgrund der Komplexität des Herzens benötigen derartige Modelle allerdings eine detaillierte Beschreibung der physikalischen Prozesse, welche auf verschiedenen räumlichen und zeitlichen Skalen miteinander interagieren.
Aus mathematischer Perspektive stellen vor allem die Entwicklung robuster numerischer Methoden für die Lösung des Modells in Raum und Zeit sowie die Identifizierung von Parametern aus patientenspezifischen Messungen eine Herausforderung dar.
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In dieser Arbeit wird ein detailliertes mathematisches Modell vorgestellt, welches ein vollgekoppeltes Multiskalenmodell des menschlichen Herzens beschreibt.
Das Modell beinhaltet unter anderem die Ausbreitung des elektrischen Signals und die mechanische Verformung des Herzmuskels sowie eine Beschreibung des Herz-Kreislauf-Systems.

Basierend auf dem neusten Stand der Technik wurden Modelle der Membrankinetik sowie der Entwicklung der aktiven Kraft zu einem einheitlichen Modell einer Herzmuskelzelle zusammengeführt.
Dieses beschreibt die elektromechanische Kopplung in Herzmuskelzellen der Vorhöfe und der Herzkammern basierend auf der Physiologie im Menschen und wurde mit Hilfe von experimentellen Daten aus einzelnen Zellen neu parametrisiert.
Um das elektromechanisch gekoppelte Modell des menschlichen Herzens lösen zu können, wurde ein gestaffeltes Lösungsverfahren entwickelt, welches auf bereits existierenden Softwarelösungen der Elektrophysiologie und Mechanik aufbaut.
Das neue Modell wurde verwendet, um den Einfluss elektromechanischer Rückkopplungseffekte auf das Herz im Sinusrhythmus zu untersuchen.
Die Simulationsergebnisse zeigten, dass elektromechanische Rückkopplungseffekte auf zellulärer Ebene einen wesentlichen Einfluss auf das mechanische Verhalten des Herzens haben.
Dahingegen hatte die Verformung des Herzens nur einen geringen Einfluss auf den Diffusionskoeffizienten des elektrischen Signals.

Um die verschiedenen Komponenten der Simulationssoftware zu verifizieren, wurden spezielle Probleme definiert, welche die wichtigsten Aspekte der Elektrophysiologie und der Mechanik abdecken.
Zusätzlich wurden diese Probleme dazu verwendet, den Einfluss von räumlicher und zeitlicher Diskretisierung auf die numerische Lösung zu bewerten.
Die Ergebnisse zeigten, dass Raum- und Zeitdiskretisierung vor allem für das elektrophysiologische Problem die limitierenden Faktoren sind, während die Mechanik hauptsächlich anfällig für volumenversteifende Effekte ist.

Weiterhin wurde das Modell verwendet, um zu untersuchen, wie sich eine Verteilung der Faserspannung auf den gesamten Herzmuskel auf die Funktion der linken Herzkammer auswirkt.
Hierzu wurde zusätzlich eine Spannung in die Normalenrichtungen der Fasern einer idealisierten linken Herzkammer angewandt.
Es zeigte sich, dass insbesondere eine Spannung senkrecht zu den Faserschichten zu einer physiologischeren Kontraktion der Kammer führte.
Allerdings konnten diese Ergebnisse auf einem ganzen Herzen nicht vollständig bestätigt werden.

In einem zweiten Projekt wurde mit Hilfe eines Modells der linken Herzkammer untersucht, wie sich das Rotationsmuster der Kammer unter Modifikation der lokalen elektromechanischen Eigenschaften verändert.
Hierzu wurden in vivo Daten elektromechanischer Parameter von 30 Patienten mit Herzversagen und Linksschenkelblock in das Modell integriert, simuliert und ausgewertet.
Die Ergebnisse konnten die klinisch aufgestellte Hypothese nicht bestätigen und es zeigte sich keine Korrelation zwischen den elektromechanischen Parametern und dem Rotationsverhalten.

Die Auswirkungen von standardisierten Ablationsstrategien zur Behandlung von Vorhofflimmern in Bezug auf die kardiovaskuläre Leistung wurde in einem Modell des ganzen Herzens untersucht.
Aufgrund der Narben im linken Vorhof wurde die elektrische Aktivierung und die Steifigkeit des Herzmuskels verändert.
Dies führte zu einem reduzierten Auswurfvolumen, welches in direktem Zusammenhang mit dem inaktiven Gewebe steht.
Abhängig von der Steifigkeit der Narben hat sich zusätzlich der Druck im linken Vorhof erhöht.
Die linke Herzkammer war nur wenig beeinflusst.

Zu guter Letzt wurden schrittweise pathologische Mechanismen in das Herzmodell integriert, welche in Zusammenhang mit Herzversagen stehen und in Patienten mit dilatativer Kardiomyopathie zu beobachten sind.
Die Simulationen zeigten, dass vor allem zelluläre Veränderungen bezüglich der elektrophysiologischen Eigenschaften für die schlechte mechanische Aktivtät des Herzens verantwortlich sind.
Weiterhin zeigte sich, dass strukturelle Veränderungen der Anatomie und die erhöhte Steifigkeit des Herzmuskels und die damit einhergehenden Anpassungen des Herz-Kreislauf-Systems nötig sind, um in vivo Messungen zu reproduzieren.

In dieser Arbeit wurde eine Simulationsumgebung vorgestellt, welche die Berechnung der elektromechanischen Aktivität des Herzens und des Herz-Kreislauf-Systems ermöglicht.
Die Simulationsumgebung wurde mit Hilfe von einfachen Beispielen verifiziert und unter Einbeziehung von Daten aus der Magnetresonanztomographie validiert.
Zu guter Letzt wurde die Simulationsumgebung genutzt, um klinische Fragen zu beantworten, welche andernfalls im Dunkeln blieben.

Mathematical models of the human heart are evolving to become a cornerstone of precision medicine and support clinical decision making by providing a powerful tool to understand the mechanisms underlying pathophysiological conditions.
Due to the complexity of the heart, these models require a detailed description of physical processes that interact on different spatial and temporal scales ranging from nanometers to centimeters and from nanoseconds to seconds, respectively.
From a mathematical perspective, this poses a variety of challenges such as developing robust numerical schemes for the solution of the model in space and time and parameter identification based on patient specific measurements.
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In this work, a detailed mathematical description of the electromechanically coupled multi-scale model of the human heart is presented, including the propagation of electrical excitation, large scale deformations, and a model of the circulatory system.

Starting from state-of-the-art models of membrane kinetics and active force generation based on human physiology, an atrial and ventricular model of cardiac excitation-contraction coupling is developed and parameterized to match observations from single cell experiments.
Furthermore, a segregated and staggered numerical scheme to solve the electromechanically coupled model of the whole heart is established based on already existing software and used to investigate the effects of mechano-electric feedback during sinus rhythm.
The numerical results showed that mechano-electric feedback on the cellular level has an impact on the mechanical behavior of the heart due to changes in the active force generation by modulating the interaction between calcium and the binding units of troponin C.
Including the effect of deformation on the diffusion of the electrical signal had no significant effect.

To verify the different components of the modeling framework, specific problems are designed to cover the most important aspects of electrophysiology and mechanics.
Additionally, these problems are used to assess how spatial and temporal discretization affect the numerical solution.
The results show that spatial and temporal discretization of the electrophysiology problem dictate the limitations of numerical accuracy while the mechanics problem is more vulnerable to locking effects due to the choice of tetrahedral finite elements.

The model is further used to investigate how a dispersion of fiber stress into the sheet and sheetnormal directions changes mechanical biomarkers of the left ventricle.
In an idealized model of the left ventricle, additional stress in the sheetnormal direction promoted a more physiological contraction with respect to ejection fraction, longitudinal shortening, wall thickening, and rotation.
However, numerical results using the whole heart model revealed contradicting results compared to the idealized left ventricle.

In a second project, in vivo measurements of electromechanical parameters in 30 patients suffering from heart failure with reduced ejection fraction and left bundle branch block were integrated into the left ventricular model to shed light on the clinical hypothesis that local electromechanical alterations change the left ventricular rotation pattern.
Simulation results could not verify this hypothesis and showed no correlation between the electromechanical parameters and rotation.

Next, the impact of standard ablation strategies for the treatment of atrial fibrillation on cardiovascular performance is evaluated in a four-chamber heart model.
Due to the scars in the left atrium, the electrical activation and stiffness of the myocardium was altered resulting in a reduction of atrial stroke volume that depends linearly on the amount of inactivated tissue.
Additionally, atrial pressure was increased depending on the stiffness of the scar tissue and ventricular function was only affected slightly.

Finally, pathological mechanisms related to heart failure in patients with dilated cardiomyopathy are introduced into the whole heart model one by one to differentiate their individual contribution.
The numerical results showed that cellular remodeling, especially the one affecting electrophysiology, is mainly responsible for the poor mechanical activity of the heart in patients with dilated cardiomyopathy.
Furthermore, structural remodeling and an increased stiffness of the myocardium as well as adaptations of the circulatory system were necessary to replicate in vivo observations.

In conclusion, this work presents a numerical framework for the approximation of electromechanical whole heart models including the circulatory system.
The framework was verified with the use of simple problem definitions, validated using magnetic resonance imaging data, and used to answer clinical questions that would otherwise be impossible to address in real world scenarios.