Hemipiperazines - Novel Photochromic Cyclic Dipeptides for Bioactivity Photomodulation

Nach Angaben der Internationalen Agentur für Krebsforschung, einer Einrichtung der Weltgesundheitsorganisation, wurden im Jahr 2020 schätzungsweise 19,3 Millionen Menschen Krebs diagnostiziert, von denen 9,96 Millionen den Kampf gegen diese Krankheit verlieren werden. Krebstherapien werden häufig durch schwere Nebenwirkungen beeinträchtigt, die die anwendbare Dosis einschränken und die Lebensqualität der Patienten stark einschränken können. Die Entwicklung neuer, effizienter Therapeutika, die selektiv wirken und weniger Nebenwirkungen haben, ist daher von großer Bedeutung. ... mehrDie Photopharmakologie stellt ein vielversprechendes Forschungsgebiet dar, um diesen Anforderungen gerecht zu werden, indem neue Medikamente entwickelt werden, die lokal und bioorthogonal mit Licht aktiviert werden können.
In dieser Arbeit stelle ich die Identifizierung und Charakterisierung von 3-Aryliden-2,5-diketopiperazinen (Hemipiperazine, HPIs) als eine neue Klasse von molekularen Photoschaltern vor. Ein HPI ist in Plinabulin enthalten, einem zytotoxischen Wirkstoff, der auf Mikrotubuli abzielt und sich derzeit in einer Phase-III-Studie zur Krebsbehandlung befindet. Es wurde entdeckt, dass die Bioaktivität von Plinabulin mit sichtbarem Licht moduliert werden kann, was eine biorthogonale Aktivierung dieses Medikaments mit räumlicher und zeitlicher Präzision ermöglichen kann. Außerdem wurden Derivate mit verbesserten photophysikalischen und pharmakologischen Eigenschaften identifiziert.
Das photochrome Kernfragment von Plinabulin enthält ein zyklisches Dipeptid (2,5-Diketopiperazin, DKP), welches selbst ein wichtiges Pharmakophor darstellt und auch in zahlreichen biokompatiblen intelligenten Materialien zu finden ist. Der Photochromismus von HPIs und der Einfluss von elektronenziehenden und -schiebenden Gruppen auf die photophysikalischen Eigenschaften wurde systematisch untersucht.
Darüber hinaus wurde gezeigt, dass HPI-Photoschalter in andere molekulare Gerüste eingebaut werden können und eine reversible Photomodulation der Fluoreszenzintensität ermöglichen. Es wurde festgestellt, dass fluoreszierende Derivate von Zellen aufgenommen und mittels konfokaler Mikroskopie innerhalb dieser Zellen sichtbar gemacht werden können. Diese Ergebnisse könnten die Grundlage für die Entwicklung neuartiger photoschaltbarer Fluoreszenzmarker bilden.

According to the International Agency for Research of Cancer, an institution of the World Health Organization, in 2020 an estimate of 19.3 million humans were diagnosed with cancer, of which 9.96 million will lose the fight against this disease. Cancer therapy is often impaired by severe side effects that limit the applicable dose and can enormously diminish the patients’ quality of life. The development of new, efficient therapeutics that act selectively and have fewer side effects is therefore of pronounced relevance. Photopharmacology represents a promising area of research for addressing these needs, by developing new drugs that can be activated locally and bioorthogonally with light.
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In this thesis, I present the identification and characterization of 3-arylidene-2,5-diketopiperazines (Hemipiperazines, HPIs) as a novel class of molecular photoswitches. An HPI is found in plinabulin, a microtubule targeting cytotoxic agent currently in the 3rd phase of clinical trials for cancer treatment. It was discovered that the bioactivity of plinabulin can be modulated with visible light, which can enable biorthogonal activation of this drug with spatial and temporal precision. Furthermore, derivatives with improved photophysical and pharmacological properties have been identified.
The core photochromic fragment of plinabulin contains a cyclic dipeptide core (2,5-diketopiperazine, DKP), which itself is an important pharmacophore and also found in numerous biocompatible smart materials. The photochromism of HPIs and influence of electron-withdrawing and -donating groups on the photophysical properties was investigated systematically.
It was additionally demonstrated that HPI photoswitches can be incorporated into other molecular scaffolds and enable reversible photomodulation of fluorescence intensity. Fluorescent derivatives were found to be taken up by cells and were visualized within these cells via confocal microscopy. These results might form the basis for the development of novel photoswitchable fluorescent labels.