Semisynthese von Calotropagenin und verwandten Herzglykosiden als potentielle Krebstherapeutika

Naturstoffe dienen häufig als Ausgangspunkt für die Entwicklung neuer Therapeutika und nehmen daher eine fundamentale Rolle in der pharmazeutischen Chemie ein. Die zur Naturstoffklasse der Steroide zählenden Herzglykoside werden schon lange zur Behandlung von Herz-Kreislauf-Erkrankungen eingesetzt. Neuere Erkenntnisse zeigen zudem das Potential dieser Naturstoffklasse als Krebstherapeutika auf, sodass die Entwicklung von Synthesestrategien zum Aufbau dieser interessanten Verbindungsklasse von herausragender Bedeutung ist.
Im Rahmen dieser Arbeit konnte die abschließende Entwicklung der ersten Semisynthese des Herzglykosids Calotropin zu weiten Teilen realisiert werden. Ausgehend von den preiswerten und kommerziell erhältlichen Startmaterialien 𝑒𝘱𝑖-Androsteron und Methyl-𝛼-ᴅ-glucopyranosid wurde die Erschließung der gewählten Leitstruktur Calotropin in 19 Stufen angestrebt. Im Zuge der ersten 17 Stufen gelang durch die Darstellung des Steroidbausteins ausgehend von 𝑒𝘱𝑖-Androsteron die erste Synthese von Calotropagenin. Die Strategien zur Implementierung der dafür benötigten Funktionalitäten wurden zunächst an Modellsystemen elaboriert. ... mehrIn diesem Zusammenhang konnte die stereoselektive Einführung der 14𝛽-Hydroxylgruppe über eine Muᴋᴀɪʏᴀᴍᴀ-Oxidation etabliert werden, während die stereoselektive Installation des Butenolidrings über eine Sᴛɪʟʟᴇ-Kreuzkupplung mit anschließender selektiver Hydrierung der C-16/C-17 Doppelbindung erfolgte. Das für die Inkorporation dieser charakteristischen Herzglykosidfunktionalitäten gewählte Modellsystem erlaubte überdies die Synthese des Cardenolids Uzarigenin sowie dessen C-17-Epimers 𝑎𝑙𝑙𝑜-Uzarigenin ausgehend von 𝑒𝘱𝑖-Androsteron in neun beziehungsweise sieben Stufen. Für die Funktionalisierung der C-19 Position und den Aufbau der zur Anknüpfung des Glykobausteins erforderlichen 2𝛼,3𝛽-𝑡𝑟𝑎𝑛𝑠-Diol-Struktureinheit am A-Ring konnte auf Vorarbeiten zurückgegriffen werden, welche die Adressierung der C-19 Methylgruppe über eine gerichtete C−H Aktivierung innerhalb einer Hypoiodit-Reaktion vorsahen. Durch eine Optimierung der Reaktionsbedingungen konnten nach der sich anschließenden Ringöffnungsreaktion des gebildeten Furanrings das 𝑡𝑟𝑎𝑛𝑠-Strukturmotiv am A-Ring sowie die Sauerstofffunktionalität an C-19 generiert werden. Die selektive Oxidation der primären Hydroxylfunktion an C-19 wurde durch Verwendung von IBX als Oxidationsmittel ermöglicht. Die Darstellung des für die Komplettierung der Semisynthese von Calotropin benötigten Zuckerbausteins als Ulosylbromid konnte ausgehend von Methyl-𝛼-ᴅ-glucopyranosid nach Defunktionalisierung der 4- und 6-Position in sechs Stufen vollführt werden. Die Glykosylierungsreaktion zum Aufbau der dioxanoiden Zucker-Steroid-Verknüpfung wurde in dieser Arbeit erfolgreich an einem Modellsystem ausgearbeitet und sollte daher in einem abschließenden Schritt auf die Semisynthese von Calotropin übertragen werden können.
Zudem wurden für den Aufbau einer Steroidglykosidbibliothek mit einfachen und dioxanoid verknüpften Zuckerkomponenten neben der 4,6-Didesoxyzuckerspezies weitere Ulosyl- bzw. Glykosylbromide sowie an C-17 unterschiedlich derivatisierte steroidale Aglykone dargestellt und exemplarisch verknüpft.
Die Modularität des semisynthetischen Ansatzes ermöglicht eine gezielte Adaption der biologischen Aktivität, wodurch ein wertvoller Beitrag zum besseren Verständnis der Struktur-Aktivitäts-Beziehung dieser Verbindungsklasse geleistet werden kann.