Modellierung des Salzeinflusses auf das Quellungsgleichgewicht von Poly-N-isopropylacrylamid Gelen in wässriger Lösung

Die Kenntnis des Quellverhaltens von Hydrogelen in wässriger Lösung in Abhängigkeit der Temperatur und der Konzentration gelöster Additive ist entscheidend für das Design maßgeschneiderter Produkte zur kontrollierten Freisetzung pharmazeutischer Wirkstoffe im menschlichen Körper. Neben Informationen über die funktionalen Eigenschaften des Gels, wie die chemische Struktur der netzwerkbildenden Komponente(n) oder der Vernetzungsgrad, ist die Spezifikation des Freisetzungsmilieus elementar. Hydrogele auf Basis von Poly-N-isopropyacrylamid (PNIPAAm) dienen häufig als Modellsystem, da in der Nähe der Körpertemperatur ein abrupter Kollaps des gequollenen Gels eintritt. ... mehrBiologische Medien sind komplexe Vielstoffgemische aus Wasser, Säuren und Basen, Salzen, Makromolekülen, und diversen weiteren Spezies. In der Literatur wurden mit PNIPAAm bislang überwiegend experimentelle Studien zum Einfluss einzelner Stoffgruppen in vereinfachten Grenzfällen binärer oder ternärer Mischungen durchgeführt, wobei vorwiegend organische Lösungsmittel und Polymere betrachtet wurden. Der Einfluss von Salzen auf das Quellverhalten reiner PNIPAAm-Gele wurde bislang für wenige Salze, insbesondere Alkalihalide, experimentell bei verschiedenen Temperaturen untersucht. Der experimentelle Aufwand zur Bestimmung des Gleichgewichtsquellgrads als Funktion der Salzkonzentration bei mehreren Temperaturen ist beträchtlich. Eine modellbasierte Reduktion ist wünschenswert, allerdings sind Modellierungsansätze bislang auf 25 °C beschränkt und erfordern die Anpassung einer Vielzahl an Modellparametern an experimentelle Quellungsdaten. Das Ziel der vorliegenden Arbeit ist daher die Entwicklung eines Modells zur Wiedergabe des Salzeinflusses auf den Quellgrad von neutralen PNIPAAm-Hydrogelen als Funktion der Temperatur unter weitestmöglicher Reduktion der Anpassung von Parametern an experimentelle Quellungsdaten. Dazu wird die Elastizität der Netzwerkstruktur mit einer semipermeablen Membran abstrahiert, welche für das netzwerkbildende Polymer undurchlässig ist. Die Wechselwirkungen der Kompoenenten in der Gelphase werden dann mit einem inkompressiblen thermodynamischen Mischungsmodell beschrieben. PNIPAAm ist aufgrund der Seitengruppen zur Assoziation befähigt. Auf Basis eines vereinfachten Assoziationsschemas wurde das Flüssig-Flüssig-Gleichgewicht (LLE) wässriger PNIPAAm-Lösungen mit einem Gittermodell beschrieben. Die elektrostatischen und dispersiven Wechselwirkungen der Ionen wurden mit der Pitzer-Gleichung abgebildet. In beiden Fällen wurden die Modellparameter ausschließlich an experimentelle Daten des binären Systems angepasst. Dispersionwechselwirkungen zwischen den Ionen und den Polymersegmenten werden mit dem Koningsveld-Kleintjens (KK) Ansatz beschrieben. Experimentelle Daten zu diesem binären Randsystem existieren nicht und die verfügbaren experimentellen Daten zum Salzeinfluss auf das LLE von PNIPAAm + Wasser sind auf den stark verdünnten Bereich beschränkt. Darum wurden die zwei Parameter des KK-Modells an die isotherme Quellgradkurve bei 25 °C angepasst.
Mit diesem neu entwickelten Modell gelingt neben der Beschreibung der binären Randsysteme Wasser + PNIPAAm bzw. Wasser + Salz die Wiedergabe des Salzeinflusses auf die Trübungstemperatur wässriger PNIPAAm-Lösungen und das Quellungsgleichgewicht bei unterschiedlichen Temperaturen. Zudem ist die Verteilung des Salzes zwischen Gelphase und Lösungsmittelphase berechenbar. Die Modellparameter sind nicht von der molaren Masse des PNIPAAm abhängig. Weiterhin sind die Parameter des KK-Ansatz temperaturunabhängig, wodurch die berechneten Daten ober- und unterhalb von 25 °C eine Extrapolation auf Basis der Temperaturabhängigkeit der Pitzer-Gleichung darstellen. Neben den Alkalihaliden NaCl, NaBr, KCl und KI wurden CaCl_{2} und MgSO_{4} untersucht. Soweit anhand dieser Salze möglich wurde die Hofmeister-Reihe für die Stärke des Aussalzeffekts bestätigt. Die Struktur des Modells gewährleistet die Modellierung für andere neutrale netzwerkbildende Polymere und weitere Salze, sofern diese näherungsweise vollständig dissoziieren. Die Erweiterung um einen Wirkstoff ist ebenfalls möglich, wobei ein entsprechender Beitrag der Dispersionswechselwirkungen eingeführt und ggf. die Assoziation berücksichtigt werden muss.

The knowledge of the swelling behaviour of hydrogels in aqueous solution dependent on temperature and the concentrations of dissolved additives is decisive for the design of tailormade products for the controlled release of pharmaceutical drugs in the human body. Besides information on the functional properties of the gel, like the chemical structure of the networkforming component(s) or the degree of cross-linking, the specification of the release milieu is crucial. Hydrogels based on poly-N-isopropylacrylamide (PNIPAAm) frequently serve as a model system, due to the abrupt collapse of the swollen gel in the vicinity of body temperature. ... mehrBiological media are complex multicomponent mixtures made from water, acids and bases, salts, macromolecules, and various other species. So far, literature reports mostly experimental studies with PNIPAAm concerning the influence of individual substance groups in simplified limiting cases of binary or ternary mixtures, where predominantly organic solvents and polymers were looked at. The influence of salts on the swelling behaviour of pure PNIPAAm gels was so far studied experimentally for few salts, especially alkali halides, at various temperatures. The experimental effort for the determination of the equilibrium degree of swelling as a function of salt concentration at several temperatures is considerable. A model-based reduction is desirable but modelling approaches are so far limited to 25 °C and require the adjustment of a variety of model parameters to experimental swelling data. The aim of the present work was therefore the development of a model for the reproduction of the influence of salts on the degree of swelling of neutral PNIPAAm hydrogels as a function of temperature, reducing the number of parameters adjusted to experimental swelling data as far as possible. Therefore, the elasticity of the network structure is abstracted with a semi-permeable membrane being impermeable for the network-forming polymer. The interactions between the components in the gel-phase are then described by an incompressible thermodynamic mixing-model. PNIPAAm is due to its side chains enabled to associate. The liquid-liquid-equilibrium (LLE) is described with a lattice model on the basis of a simplified association-scheme. The electrostatic and dispersive interactions of the ions are depicted with the Pitzer equation. In both cases model parameters were exclusively adjusted to experimental data of the binary systems. Dispersion interactions between ions and polymer segments are described with the Koningsveld-Kleintjens (KK) approach. Experimental data on this binary system are not existent and the available experimental data on the salt-influence on the LLE of PNIPAAm + water are limited to the strongly diluted region. Therefore, the two parameters of the KK-model were adjusted to the isothermal degree of swelling curve at 25 °C.
With this newly developed model, besides the description of the binary edge systems water + PNIPAAm and water + salt respectively, the description of the cloud point curve of aqueous PNIPAAm solutions as well as the description of the swelling equilibrium at varying temperatures succeeds. Additionally, the distribution of salt between gel phase and solvent phase is calculable. The model parameters are not dependent on the molar mass of PNIPAAm. Farther, the parameters of the KK-approach are independent of temperature, whereby the calculated data above and below 25 °C are an extrapolation based on the temperature dependence of the Pitzer equation. Besides the alkali halides NaCl, NaBr, KCl und KI also CaCl_{2} and MgSO_{4} were studied. As far as possible based on this salts, the Hofmeister series for the strength of the salting-out effect was confirmed. The structure of the model ensures the modelling for other neutral network-forming polymers and additional salts, provided they are approximately completely dissociated. The extension to a pharmaceutical ingredient is likewise possible, whereby a corresponding contribution of the dispersion interactions has to be introduced and, if necessary, association has to be considered.