Mechanistic insights into the adverse effects of cisplatin employing the zebrafish model

Der Einsatz von Cisplatin, einem weit verbreiteten Chemotherapeutikum, ist mit verschiedenen Nebenwirkungen und toxischen Reaktionen verbunden, darunter Nierentoxizität, Neurotoxizität und Ototoxizität, die seine klinische Anwendung einschränken. Eine dieser Nebenwirkungen, die Nierentoxizität, kann zu akutem Nierenversagen führen und stellt eine erhebliche Bedrohung für die Patientensicherheit dar. Das Verständnis der Mechanismen, die der cisplatininduzierten Nierentoxizität zugrunde liegen, ist entscheidend für die Entwicklung präventiver und therapeutischer Strategien zur Verringerung des Risikos einer Nierenschädigung während der klinischen Anwendung.
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Um die potenziellen Regulationsmechanismen zu analysieren, wurde in dieser Studie zunächst ein Zebrafischlarvenmodell der durch Cisplatin induzierten Nephrotoxizität etabliert. Dies umfasste die Auswahl geeigneter Zeitpläne für die Injektion der Larven, die Verbesserung der Injektionstechniken und die Umsetzung von phänotypischen Scoring-Methoden. Innerhalb dieses Modells führte die funktionelle Hemmung des G-Protein-gekoppelten Östrogenrezeptors (GPER) effektiv zu einer Verringerung abnormer Phänotypen und einer Abnahme der Hochregulationeiniger Marker für Nierenschädigung, die durch Cisplatin verursacht wurden. Dies legt eine potenzielle regulierende Rolle von GPER in der durch Cisplatin induzierten Nephrotoxizität nahe. Weitere biochemische Analysen und Inhibitorexperimente zeigten, dass die Hemmung der GPER-Funktion zu einer Verringerung der Aktivierung von Mitogen-aktivierten Proteinkinasen (MAPK) führte, was darauf hindeutet, dass die GPER-MAPK-Kaskade für die durch Cisplatin induzierte Nephrotoxizität wichtig ist.

Cisplatin, a widely used chemotherapeutic drug, is associated with various side effects and toxic reactions, including nephrotoxicity, neurotoxicity, and ototoxicity, which have limited its clinical use. Among these toxicities, nephrotoxicity can lead to acute kidney injury, posing a significant threat to patient safety. Understanding the mechanisms underlying cisplatin-induced nephrotoxicity is crucial for the development of preventive and therapeutic strategies to reduce the risk of renal damage during clinical use.
To analyze the potential regulatory mechanisms, this study first established a zebrafish larval model of cisplatin-induced nephrotoxicity, which involved selecting appropriate schedules for larval injection, improving injection techniques, and implementing phenotypic scoring methods. ... mehrWithin this model, functional inhibition of the G protein-coupled estrogen receptor (GPER) effectively reduces abnormal phenotypes and decreased the upregulation of some kidney injury markers provoked by cisplatin, suggesting a potential regulating role of GPER in cisplatin-induced nephrotoxicity. Additional biochemical analyses and inhibitor experiments revealed that inhibiting GPER function decreases the activation of Mitogen-Activated Protein Kinases (MAPK), indicating that the GPER-MAPK signaling is important for cisplatin-induced nephrotoxicity.