Development and Application of a Microfluidic Set-Up for In-Situ Studies of Formation Kinetics of La- and U-Complexes Using High Resolution Spectroscopic Methods

In der Welt der Nuklearmedizin ist das Interesse an gezielter Tumortherapie in den letzten Jahren stark angestiegen. Hierzu werden oftmals Radionuklide an bifunktionelle Komplexbildner gebunden. Ein solcher Ligand ist beispielsweise PSMA-
617, ein Konjugat von DOTA (2,2′,2′′,2′′′-(1,4,7,10-Tetraazacyclododecan-1,4,7,10-tetrayl)tetraacetylsäure) und Glu-urea-lysin, welches die Eigenschaft besitzt, gezielt an
ein bei Prostatakrebszellen besonders ausgeprägtes Oberflächenprotein zu binden.
Um die Komplexierung solcher medizinisch interessanten Komplexe näher beobachten zu können, wird eine Methode beschrieben, mit der die Komplexierung mittels hochaufgelöster Röntgenemissionsspektroskopie und kommerziell erhältlichen
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mikrofluidischen Chips in-situ und zeitaufgelöst beobachtet werden kann.

Zur Entwicklung der Methode wurde als Modell für dreiwertiges 225Ac die Komplexierung von Lanthan mit den Komplexbildnern DOTA, Ethylendiamintetraessigsäure (EDTA) und 6-((16-((6-Carboxypyridin-2-yl)methyl)-1,4,10,13-tetraoxa-7,16-diazacyclooctadecan-7-yl)methyl)-4-isothiocyanatopicolinsäure (Macropa) erfolgreich untersucht. HR-XANES an der La L2 Kante wurden entlang des Chip-Kanals aufgenommen und ausgewertet. Anschließend konnten kinetische Berechnungen mit Hilfe von linear-kombinatorischen Fit-verfahren und hochaufgelösten Röntgenemissionsspektren (HR-XANES) von Referenzsubstanzen gemacht werden. Außerdem wurden erste Untersuchungen für
eine mögliche Eignung von verschiedenen Uranylkomplexen mit Hilfe von thermodynamischen Berechnungen und HR-XANES von Referenzsubstanzen durchgeführt. Im Hinblick auf Experimente mit Proben höherer spezifischer Aktivität wurde eine neuartige Anordnung entwickelt, welches mit einem zweiten Containment einen zusätzlichen Schutz gegen mögliche Kontaminationen bietet.

In the world of nuclear medicine, interest in targeted tumor therapy has rapidly risen within the last fewyears. For this purpose, radionuclides are often complexed by chelating agents. One such ligand is PSMA-617, a conjugate of DOTA (2,2′,2′′,2′′′-(1,4,7,10-Tetraazacyclododecan-1,4,7,10-tetrayl)tetraacetic acid) and Glu-urea-lysine, which possesses the ability to selectively bind to a surface protein that is overexpressed in prostate tumors. In order to observe the complexation of such medically interesting complexes more closely and to relate to the metal-ligand bonding properties, a method is described with which the complexation can be studied in-situ and time resolved using high resolution
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X-Ray spectroscopy and commercially available microfluidic chips.

Studies were performed at the SUL-X and ACT Beamlines at the KIT Light Source. For the development of the method, 225Ac was modelled using the complexation of Lanthanum with the
chelating agents DOTA, Ethylenediaminetetraacetic acid (EDTA) and 6-((16-((6-Carboxypyridin-2-yl)methyl)-1,4,10,13-tetraoxa-7,16-diazacyclooctadecan-7-yl)methyl)-4-isothiocyanatopicolinic acid
(Macropa). High resolution X-Ray absorption near edge structure (HR-XANES) spectra at the La L2 edge were measured along the chip channel. Then, kinetic calculations were done with the help of results obtained from a linear combination least squares fit quantitative analyses of the HR-XANES spectra.
First investigations were performed, as a preparation for uranyl complexation studies using the set-up, including thermodynamic calculations and HR-XANES of reference substances. With future experiments with samples with higher specific activity in mind, a new design, which offers an extra layer of protection against contamination by including a second containment, was developed.