Prediction of the Glass Temperature and Phase Behavior of Amorphous Solid Dispersions

Das Verständnis des Glasübergangs und des Phasenverhaltens von amorpher Polymerdispersionen
(ASDs) ist entscheidend für die Entwicklung neuer pharmazeutischer
Formulierungen zur Behandlung verschiedener medizinischer Zustände. Während das
Phasenverhalten von ASDs bereits mithilfe von Zustandlsgleichungen berechnet und
vorhergesagt wurde, wird die Glastemperatur in der Regel aufgrund des Mangels an
physikalisch fundierten Modellen mittels empirischer Korrelationen geschätzt. Darüber
hinaus beeinflusst die Anwesenheit von Feuchtigkeit während der Verarbeitung und
Lagerung von ASDs sowohl die Glastemperatur als auch das Phasenverhalten erheblich,
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was von empirischen Gleichungen nur unzureichend erfasst wird. Um diese Herausforderungen
zu bewältigen, wurde ein neuer theoretischer Ansatz zur Vorhersage der
Glastemperatur von trockenen und feuchten ASDs entwickelt, indem die allgemeine
Entropietheorie (GET) mit der Sanchez-Lacombe (SL) Zustandsgleichung gekoppelt
wurde.
Die GET, ursprünglich für Polymerblends entwickelt, wurde verwendet, um die Entropiedichte
mit der α Relaxationszeit zu korrelieren, indem nur ein Parameter an
die experimentelle Glastemperatur des jeweiligen Reinstoffes angepasst wurde. Ferner
muss der in der SL Zustandsgleichung inbegriffene binäre Wechselwirkungsparameter
an binäre experimentelle Gleichgewichtsdaten angepasst werden, um dann die Glastemperatur
der ASD vorherzusagen. Das Modell wurde zusätzlich für ternäre Mischungen
erweitert, um den Einfluss von Feuchtigkeit ohne weitere anpassbare Parameter zu
berücksichtigen.
Zunächst wurden die SL Reinstoffparameter des Polymers Polyvinylpyrrolidon (PVP)
und der aktiven pharmazeutischen Wirkstoffen (APIs) Indometacin (IND) und Ibuprofen
(IBU) an experimentelle Druck-Volumen-Temperatur (PVT) Daten angepasst. Die
SL Parameter von Naproxen (NAP) und Griseofulvin (GRI) wurden an binäre experimentelle
Flüssig-Fest Gleichgewichtsdaten (SLE) in reinen organischen Lösungsmitteln
angepasst. Um die Genauigkeit des neuen Ansatzes zu testen, wurde der Einfluss des
Druckes auf die α Relaxation und die Glastemperatur von IND und IBU vorhergesagt
und mit experimentellen Daten validiert. Außerdem wurde die Glastemperatur der
trockenen ASDs bestehend aus PVP und jeweils IND, IBU und NAP vorhergesagt und
mit experimentellen Daten aus der Literatur verglichen, ebenso wie der Einfluss der
Feuchtigkeitsaufnahme auf den Glasübergang und das SLE von IND-PVP und NAPPVP.
Der in dieser Arbeit entwickelte Ansatz kann zur qualitativen Beschreibung der
α Relaxation und zur quantitativen Beschreibung des Druckeinflusses auf die Glastemperatur
von IND und IBU verwendet werden. Darüber hinaus kann mit dem Modell
die Glastemperatur von trockenen ASDs bestehend aus PVP und jeweils IND, IBU
und NAP in Übereinstimmung mit experimentellen Daten quantitativ vorhergesagt
werden. Ferner kann mit dem Modell der Einfluss der Feuchtigkeitsaufnahme auf die
Glastemperatur von IND-PVP und NAP-PVP quantitativ vorhergesagt werden.
Folglich kann der in dieser Arbeit entwickelte Ansatz verwendet werden, um die Effekte
von Verarbeitungs- und Lagerungsparametern auf die Glastemperatur und das
Phasenverhalten der untersuchten ASDs genau zu analysieren.

Understanding the glass transition and phase behavior of amorphous solid dispersions
(ASDs) is crucial for designing and developing new pharmaceutical formulations employed
in the treatment of various medical conditions. While the phase behavior of
ASDs has been already calculated and predicted using equations of state (EOS), the
glass temperature is usually estimated using empirical correlations due to the lack of
physically grounded models. Furthermore, the presence of moisture during processing
and storage of ASDs greatly influences both the glass temperature and phase behavior,
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and these effects are poorly captured by empirical equations. To address these challenges,
a new theoretical approach for the prediction of the glass temperature of dry
and humid ASDs was developed by combining the generalized entropy theory (GET)
with the Sanchez-Lacombe (SL) EOS.
The GET, originally developed for polymeric blends, has been used to correlate the
entropy density with the α relaxation time by adjusting only one parameter to the
experimental glass temperature of the corresponding pure component. Furthermore,
the binary interaction parameter used within the SL EOS must be fitted to equilibrium
binary experimental data to then predict the glass temperature of the ASD. The model
was additionally expanded for ternary mixtures to account for the influence of moisture
without using any further adjustable parameters.
First, the SL pure-component parameters of the polymer poly vinyl pyrrolidone (PVP)
and the active pharmaceutical ingredients (APIs) indomethacin (IND) and ibuprofen
(IBU) were fitted to experimental pressure-volume-temperature (PVT) data. The SL
parameters of naproxen (NAP) and griseofulvin (GRI) were fitted to binary experimental
solid-liquid equilibrium (SLE) data in pure organic solvents. To test the accuracy
of the new approach, the influence of pressure on the α relaxation and the glass temperature
of the APIs IND and IBU was predicted and validated against experimental
data. Moreover, the glass temperature of the dry ASDs composed of PVP and IND,
IBU and NAP, respectively, as well as the influence of moisture sorption on the glass
transition and the SLE of IND-PVP and NAP-PVP was predicted and compared to
experimental data taken from the literature. The new approach developed in this work
may be used to qualitatively describe the α relaxation and to quantitatively describe
the influence of pressure on the glass temperature of IND and IBU. Besides, the model
quantitatively predicts the glass temperature of dry ASDs containing IND, IBU and
NAP in agreement the experimental data. Furthermore, the developed model is capable
of quantitatively predict the influence of moisture sorption on the glass temperature
of IND-PVP and NAP-PVP.
Consequently, the new approach developed in this work may be used to accurately
analyze the effect of processing and storage parameters on the phase behavior and
glass temperature of the investigated ASDs.