Nanotargeting und Organ-on-a-Chip Systeme für die Präzisionsmedizin

Nanopartikel, die als Drug-Delivery-Systeme dienen, bieten eine vielversprechende Möglichkeit, Medikamente gezielt an spezifische Zellen oder Gewebe zu transportieren, wodurch ihre Wirksamkeit gesteigert und Nebenwirkungen minimiert werden können. Diese winzigen Partikel im Nanometerbereich können Wirkstoffe einschließen und sie vor vorzeitigem Abbau oder Ausscheidung schützen, während sie gleichzeitig eine kontrollierte Freisetzung ermöglichen. Dadurch wird nicht nur die Bioverfügbarkeit von Wirkstoffen erhöht, sondern auch ihre Verweildauer im Körper verlängert und ihre therapeutische Wirksamkeit optimiert. ... mehrIn dieser Arbeit wurden zwei innovative Ansätze zur Entwicklung fortschrittlicher Drug-Delivery-Systeme untersucht, um aktuellen Herausforderungen wie unzureichender Biodistribution, Multidrug-Resistenz und systemischer Toxizität entgegenzuwirken.
Die Forschung an anorganisch-organischen multimodalen Gadolinium-basierten Hybridnanopartikeln zielte darauf ab, die Wirkung des Zytostatikums Pemetrexed (PMX) durch Kombination mit einem zweiten Zytostatikum wie Estramustinphosphat (EMP) oder einem zusätzlichen Photosensibilisator wie AlPCS4 oder TPPS4 zu verbessern. Der Fokus lag dabei auf der Überwindung von Wirkstoffresistenzen durch synergistische Effekte, die durch die Kombination verschiedener Wirkstoff erzeugt werden. Neben der Kombination von PMX mit EMP erwies sich die ortsspezifische Modulation der Wirkung durch die Kombination mit Photosensibilisatoren und der anschließenden photodynamische Therapie als äußerst vielversprechend.
Der zweite Teil der Studie konzentrierte sich auf die Entwicklung einer gewebespezifischen Wirkstoff-Applikation durch Oberflächenmodifikation von Gelatine-basierten Nanogele mit Targeting-Liganden auf Peptoidbasis. Diese Nanogele zeigten eine hohe Biokompatibilität und eine effektive Wirkstofffreisetzung, insbesondere in saurer Umgebung, was für einer Krebsbehandlung von Vorteil ist. In vitro Studien zeigten eine verstärkte zytotoxische Wirkung beladener Nanogele auf Krebszellen im Vergleich zu freiem Wirkstoff. Zudem konnte ein organellenspezifischer Transport der Nanogele in Mitochondrien nachgewiesen werden. In vivo Untersuchungen an Zebrafischembryonen belegten den gezielten Transport der Nanogele in spezifische Organe. Die Modifizierung verbesserte auch die Penetrationsfähigkeit durch Barrieren wie der Blut-Hirn-Schranke und der Darmbarriere.
Im abschließenden Teil dieser Arbeit wurde zudem das VitaPrint-System, ein Intestine-on-a-Chip-Modell, entwickelt, das die 3D-Struktur des Darms realitätsgetreu nachbilden soll. Der VitaPrint-Chip integriert mikrofluidisch betriebene Kanäle wie das Darmlumen mit dessen angrenzenden Blutgefäße in einer Hydrogelmatrix. Erstmals wurde dabei auch ein arterieller und venöser Blutfluss implementiert, was in bisherigen Modellen nicht erreicht wurde. Die größte Herausforderung dabei bestand darin, eine konfluente epitheliale Zellschicht im künstlichen Darmlumen aufzubauen, wobei unterschiedliche Kombinationen Gelatine-basierter Hydrogele untersucht wurden. Zudem wurden humane pluripotente Stammzellen zu intestinalen Organoiden differenziert, um eine physiologisch relevante Zellvielfalt im Chip zu generieren. Trotz manch bleibender Herausforderungen zeigt das VitaPrint-System ein erhebliches Potenzial für innovative Anwendungen in der Medikamentenforschung, das zukünftig Tierversuche reduzieren könnten.

Nanoparticles, which serve as drug delivery systems, offer a promising way to target drugs to specific cells or tissues, thereby increasing their efficacy and minimizing side effects. These tiny, nanometer-sized particles can entrap active ingredients and protect them from premature degradation or excretion while enabling controlled release. This not only increases the bioavailability of active ingredients but also prolongs their retention time in the body and optimizes their therapeutic efficacy. In this work, two innovative approaches to develop advanced drug delivery systems were investigated to address current challenges such as inadequate biodistribution, multidrug resistance, and systemic toxicity.
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The research on inorganic-organic multimodal gadolinium-based hybrid nanoparticles aimed to improve the efficacy of the cytostatic drug pemetrexed (PMX) by combining it with a second cytostatic drug such as estramustine phosphate (EMP) or an additional photosensitizer such as AlPCS4 or TPPS4. The focus was on overcoming drug resistance through synergistic effects generated by the combination of different drugs. In addition to the combination of PMX with EMP, the site-specific modulation of the effect through the combination with photosensitizers and subsequent photodynamic therapy proved to be extremely promising.
The second part of the study focused on the development of tissue-specific drug delivery by surface modification of gelatin-based nanogels with peptoid-based targeting ligands. These nanogels showed high biocompatibility and effective drug release, especially in an acidic environment, which is beneficial for cancer treatment. In vitro studies showed an enhanced cytotoxic effect of loaded nanogels on cancer cells compared to the free drug. In addition, organelle-specific transport of the nanogels into mitochondria was demonstrated. In vivo studies on zebrafish embryos demonstrated the targeted transport of the nanogels into specific organs. The modification also improved the ability to penetrate barriers such as the blood-brain barrier and the intestinal barrier.
In the final part of this work, the VitaPrint system, an intestine-on-a-chip model, was also developed to realistically replicate the 3D structure of the intestine. The VitaPrint chip integrates microfluidically operated channels such as the intestinal lumen with its adjacent blood vessels in a hydrogel matrix. For the first time, arterial and venous blood flow has also been implemented, which has not been achieved in previous models. The main challenge was to build up a confluent epithelial cell layer in the artificial intestinal lumen, whereby different combinations of gelatin-based hydrogels were investigated. In addition, human pluripotent stem cells were differentiated into intestinal organoids in order to generate a physiologically relevant cell diversity in the chip. Despite some remaining challenges, the VitaPrint system shows considerable potential for innovative applications in drug research, which could reduce animal testing in the future.