Thioureas as Organocatalysts for Asymmetric Isocyanide-based Multicomponent Reactions

Multikomponentenreaktionen (MCRs) haben sich als leistungsstarke Werkzeuge in der organischen Synthese etabliert, die für ihre Effizienz, Atomökonomie und die Möglichkeit, schnell und einfach strukturell diverse Moleküle zu synthetisieren, geschätzt werden. Bekannte Beispiele unter diesen sind die Ugi- und die Passerini Reaktion, die zu den Isocyanid-basierten Multikomponentenreaktionen (IMCRs) zählen. Die enantioselektive Katalyse solcher Reaktionen ist jedoch immer noch eine große Herausforderung.

In dieser Arbeit wird die Anwendbarkeit von Thioharnstoffen als Organokatalysatoren für die Ugi- und Passerini-Reaktion untersucht. ... mehrThioharnstoffe sind eine Klasse von Organokatalysatoren, deren Effektivität auf nicht-kovalente Wechselwirkungen, insbesondere Wasserstoffbrücken-bindungen basiert. Zu diesem Zweck wurde eine Vielzahl von verschiedenen Thioharnstoffen synthetisiert, wobei soweit möglich die Prinzipien der „Grünen Chemie“ von Anastas et al. berücksichtig wurden. Deren Synthese beinhaltete teilweise eine weitere MCR, wobei sich zeigte, dass diese Methode auf die Herstellung von Thiohydantoinen erweitert werden kann – eine Molekülklasse, die häufig in der medizinischen Chemie Anwendung findet.

Es wurde eine systematische Studie zum Katalysatordesign für die enantioselektive Katalyse der Passerini-Reaktion durchgeführt, gefolgt von einem Screening optimaler Reaktionsbedingungen. Zusätzlich wurde das Spektrum möglicher Reaktanten untersucht, um eine breite Anwendbarkeit zu gewährleisten. Die Ergebnisse zeigten, dass Thioharnstoffe wirksame Katalysatoren für die Passerini Reaktion sein können und zu höheren Umsätzen der Reaktanten und auch zu höheren Produktausbeuten führen können. Darüber hinaus konnte ein Enantiomerenüberschuss (ee) von bis zu 19 % erzielt werden, selbst bei sterisch weniger anspruchsvollen Reaktanten wie Essigsäure und Octanal. Mechanistische Studien lieferten zusätzlich erste Einblicke in den Thioharnstoff-katalysierten Reaktionsweg.

Erste Untersuchungen zeigten zudem, dass Thioharnstoffe die Ugi-Reaktion asymmetrisch katalysieren können. In einer Initialstudie wurde ein ee von über 11% erreicht. Bemerkenswert war, dass selbst unter Bedingungen, die eine Ugi-Reaktion normalerweise unmöglich machen, im Beisein des Katalysators eine Produktbildung nachgewiesen werden konnte, was die katalytische Fähigkeit der Thioureas unterstreicht.

Zusammenfassend legt diese Arbeit den Grundstein für weitere Untersuchungen zur Etablierung von Thioharnstoffen als Katalysatoren in asymmetrischen Isocyanid-basierten Multikomponentenreaktionen. Die vielversprechenden Ergebnisse dieser Studie sollen weitere Forschung in diesem Bereich inspirieren und das Anwendungsspektrum von Thioharnstoffen als vielseitige Organokatalysatoren erweitern.

Multicomponent reactions (MCRs) have emerged as powerful tools in organic synthesis, valued for their efficiency, atom economy, and ability to rapidly construct structurally diverse molecules. Among these, the Ugi and Passerini reactions stand out as prominent examples of isocyanide-based multicomponent reactions (IMCRs). However, achieving enantioselectivity in such reactions remains a significant challenge.

This study explores the applicability of thioureas as organocatalysts for both the Ugi and Passerini reactions. Thioureas, a class of organocatalysts, facilitate catalysis through noncovalent interactions, specifically hydrogen bonding. ... mehrA diverse library of thiourea organocatalysts was synthesised, if applicable guided by the principles of green chemistry outlined by Anastas et al. A multicomponent reaction was employed as part of their synthesis, and it was discovered that this approach could be extended to produce thiohydantoins — a class of compounds widely utilised in medicinal chemistry.

A systematic catalyst design study for the enantioselective catalysis of the Passerini reaction was conducted, followed by a screening for optimal reaction conditions and an investigation into the scope of reactants. The results demonstrated that thioureas are highly effective at catalysing the Passerini reaction, yielding significant improvements in product formation and reactant conversion. Additionally, an enantiomeric excess (ee) of up to 19% was achieved, even with sterically less demanding reactants such as acetic acid and octanal. Mechanistic studies provided further insights into the thiourea-catalysed reaction pathway.

Preliminary experiments also revealed the potential of thioureas to catalyse the Ugi reaction enantioselectively. In an initial study, an ee of over 11% was achieved. Remarkably, product formation was observed even under conditions that would otherwise hinder the Ugi reaction, emphasising the catalytic capability of thioureas.

In conclusion, this work lays the foundation for further research into the use of thioureas as alternative catalysts in asymmetric isocyanide-based multicomponent reactions. The promising results presented here aim to inspire continued exploration in this field, broadening the scope of thioureas as versatile organocatalysts.