Machine Learning for Multiscale Simulation of Complex Molecular Systems: Phosphorylation Reactions and Excited States Energy Surfaces

Die Molekülphysik steht vor einem Konflikt: Die genauesten quantenchemischen Methoden
sind auf kleine Systeme beschränkt, während skalierbare Methoden größere Systeme
nur mit Genauigkeitseinbußen behandeln. Komplexe Umgebungen wie explizite
Lösungsmittel und Proteine treiben die Atomzahlen in die Tausende bis Hunderttausende
und erfordern lange Trajektorien; dadurch bleiben Zustandsdynamik und Freie-Energie-
Abbildungen selbst mit kombinierten Quantenmechanik/Molekularmechanik-Ansätzen
(QM/MM) prohibitiv teuer. In den letzten zehn Jahren hat sich maschinelles Lernen als
... mehr
glaubwürdiger Weg erwiesen, breite Klassen von Problemen anzugehen. Hier angewandt,
bietet es die Aussicht, teure hochgenaue Rechnungen in schnelle Prädiktoren für komplexe
Systeme zu verwandeln — und so die Lücke zwischen Genauigkeit und Skalierbarkeit zu
schließen.
Diese Arbeit entwickelt ML-Werkzeuge für Multiskalen-Simulationen komplexer molekularer
Systeme, aufgebaut auf zwei Säulen, die unterschiedliche Quellen der Komplexität adressieren.
Erstens, Phosphorylierungschemie via Δ-QM/MM: Eine niedrigstufige QM-Baseline
läuft mit einer ML-Korrektur, die Reaktionsenergien und -barrieren auf Hybrid-DFT-Niveau
zurückgewinnt. Im laufenden Betrieb eingesetzt, formt die Δ-Korrektur Freie-Energie-
Flächen um und entfernt bekannte Verzerrungen an Übergangszuständen. Generalisierung
wird gezeigt, indem trainierte Modelle auf zuvor ungesehene Phosphorylierungen geprüft
werden: Über eine Kreuzvalidierung mit 12 Systemen werden die meisten zurückgehaltenen
Reaktionen mit ≲1 kcal mol−1 RMSE𝐸 vorhergesagt. Zwei austauschbare neuronale
Backends dienen als produktiver Δ-Korrektor: ein HDNNP, das Energien lernt und Kräfte
ableitet, sowie ein kompaktes MACE-Modell, das Energien und Kräfte gemeinsam lernt.
Zweitens, Fluoreszenz mit gelernten-QM-Kräften: Die QM/MM-Kraftberechnung wird vollständig
durch ein neuronales Modell ersetzt, das auf Labels des hellen Zustands trainiert ist,
während ein Property-Head die Struktur auf vertikale Emissionsenergien und Oszillatorstärken
für die Spektrenassemblierung abbildet. Die laufende NN/MM-Simulation verfolgt
den hellen Zustand trotz häufiger Neuordnungen und reproduziert solvatochromische
Trends. Eine 1 ns-Trajektorie mit 0,5 fs Auflösung wird pro Lösungsmittel in wenigen
Stunden statt in Monaten berechnet und ermöglicht so Ensemblestatistiken zu praktischen
Kosten. Ein ladungsausgeglichenes MACE-EQ bestätigt sehr geringe Kraftfehler.
Zwei kompakte Studien stützen diese Säulen. Die Retinal-Absorption nutzt das Fluoreszenz-
Property-Netz erneut, um Spektren vorherzusagen und qualitative Proteinschiebungen
zurückzugewinnen. Eine kurze Sampling-Studie sichtet Strategien zur Datengenerierung
und vergleicht deren Abdeckung und Stabilität.
In der Summe verschiebt maschinelles Lernen Multiskalen-Simulationen vom Unpraktischen
ins Praktische — und vom scheinbar Unmöglichen ins Mögliche: Δ-Learning liefert
übertragbare freie Reaktionsenergien für Phosphorylierungen in Lösung, und gelernte QM-Kräfte plus Property-Heads ermöglichen Spektren angeregter Zustände zu einem
Bruchteil der Kosten. Seit seinem Aufstieg im letzten Jahrzehnt verspricht maschinelles
Lernen einen breiten Werkzeugkasten für harte wissenschaftliche Probleme; diese Arbeit
zeigt, dass sein Potential in der Molekülphysik bei Weitem nicht ausgeschöpft ist und
weist auf datengetriebene Modelle, die die Vorhersage und das Design von Materialien
beschleunigen.

Molecular physics faces a blunt trade-off: the most accurate quantum methods work
only for small systems, while scalable models handle bigger ones at the cost of accuracy.
Complex environments, such as explicit solvents and proteins, push atom counts into
the thousands to hundreds of thousands and demand long trajectories, so state dynamics
and free-energy mapping remain prohibitively expensive even with methods combining
quantum mechanics and molecular mechanics (QM/MM). Over the last decade, machine
learning has emerged as a credible path to address broad classes of problems. ... mehrApplied
here, it offers the prospect of turning costly high-level calculations into fast predictors for
complex systems – bridging the gap between accuracy and scalability.
This thesis develops ML tools for multiscale simulation of complex molecular systems,
built around two pillars that target different sources of complexity. First, phosphorylation
chemistry via Δ-QM/MM: a low-level QM baseline runs with an ML correction that
recovers hybrid-DFT reaction energies and barriers. Deployed on-the-fly, the correction
reshapes free-energy surfaces and removes known transition-state biases. Generalization
is demonstrated by testing trained models on previously unseen phosphorylations: across
a 12-system cross-validation, most held-out reactions are predicted with ≲1 kcal mol−1
RMSE in energy. Two interchangeable neural network backends are used as the production
Δ-corrector: an HDNNP that learns energies and derives forces, and a compact MACE
model that learns energies and forces jointly. Second, fluorescence with learned-QM: the
QM/MM force calculation is completely replaced by a neural model trained on bright-state
labels, while a property head maps structure to vertical emission energies and oscillator
strengths for spectrum assembly. The on-the-fly NN/MM simulation follows the bright
state through frequent reorderings and reproduces solvatochromic trends. A 1 ns trajectory
at 0.5 fs resolution completes in only a few hours rather than months, enabling ensemble
statistics at practical cost. A charge equilibrated MACE-EQ confirms very low force errors.
Two compact studies support these pillars. Retinal absorption reuses the fluorescence
property network to predict spectra and recover qualitative protein shifts. A short sampling
study surveys data generation strategies and compares their coverage and stability.
Overall, machine learning moves multiscale simulation from impractical to practical, and
from seemingly impossible to possible: Δ-learning delivers transferable phosphorylation
reaction free energies in solution, and learned-QM forces plus property heads enable
excited-state spectra at a fraction of the cost. Since its rise over the last decade, machine
learning has promised a broad toolkit for hard scientific problems; this work shows that
its potential in molecular physics is far from exhausted and points toward data-driven
models that accelerate materials prediction and design.