Kombinationswirkungen umweltrelevanter Metallverbindungen in Lungenzellen

Zusammenfassung

Gesamtziel des Projektes ist die Abklärung der Genotoxizität von
löslichen und partikulären, umweltrelevanten Metallverbindungen
in menschlichen Lungenzellen als Zielzellen der
metallinduzierten Kanzerogenese sowie Kombinationswirkungen mit
Benzo[a]pyren als wichtigem Umweltmutagen. Bisher konnte gezeigt
werden, dass sowohl lösliches NiCl2 als auch partikuläres
schwarzes NiO im nicht-zytotoxischen Bereich in A549 Zellen
lediglich eine geringe Anzahl an oxidativen DNA-Schäden
induzieren, wohingegen sie die Reparatur von BPDE-induzierten
DNA-Addukten in diesem Bereich erheblich hemmen. Die
intrazelluläre Verteilung von Nickel, die oftmals für die
Unterschiede in der Kanzerogenität von löslichen und
partikulären Nickelverbindungen verantwortlich gemacht wird,
wurde mit Hilfe der AAS untersucht. Erste Ergebnisse zeigen,
dass Nickel entgegen anders lautenden Vermutungen in der
Literatur auch nach Inkubation mit löslichen Nickelverbindungen
in den Zellkern gelangt, was für die Risikobewertung von großer
Bedeutung ist. Zur Zeit untersuchen wir die Induktion von
oxidativen DNA Schäden durch lösliche und partikuläre
Cadmiumverbindungen und Kombinationswirkungen der entsprechenden
... mehrCadmiumverbindungen mit Benzo[a]pyren. Zusätzlich wurde auch die
Induktion oxidativer DNA-Schäden durch Arsenit und seine zwei
methylierten Metabolite MMA(V) und DMA(V) getestet. Unsere
Experimente weisen die Entstehung oxidativer DNA-Basenschäden
durch alle drei Verbindungen nach; dies deutet darauf hin, dass
es sich bei der Methylierung nicht wie bislang angenommen um
eine generelle Detoxifizierung handelt.

Summary

This project aims to investigate the genotoxicity of soluble and
particulate, environmentally relevant metal compounds in human
lung cells as primary targets of metal-induced carcinogenicity
as well as indirect genotoxic effects in combination with
benzo[a]pyrene as an important environmental mutagen. Within
this project, we could demonstrate that in A549 cells both
soluble NiCl2 and particulate black NiO induce only little
oxidative DNA damage in a non-cytotoxic range, whereas they show
a pronounced repair inhibition of BPDE-DNA adducts. The
intracellular distribution of nickel(II), frequently suggested
to be responsible for differences in carcinogenicity of soluble
and particulate nickel compounds, has been determined after
incubation with different nickel compounds by AAS. First results
show that in contrast to the current opinion in literature also
soluble nickel(II) reaches the nucleus in significant amounts, a
finding of major importance for risk assessment. Currently we
investigate the induction of oxidative DNA damage by soluble and
particulate cadmium compounds and the combined effects with
benzo[a]pyrene. Additionally the induction of oxidative DNA
damage by arsenite and its two methylated metabolites MMA(V) and
DMA(V) has been examined. Our experiments demonstrate the
formation of oxidative DNA modifications by all three compounds,
indicating that methylation does not merely resemble
detoxification of arsenic compounds.