Theoretical Investigation on the Biomolecular Systems using Multiscale Modelling

Die Untersuchung von Protein-Ligand-Wechselwirkungen ist für biomolekulare Systeme von entscheidender Bedeutung und eine Herausforderung. Insbesondere haben traditionelle Laborexperimente oft Schwierigkeiten, die Mechanismen der Reaktionen zu erklären, während klassische theoretische Berechnungsmethoden Defizite im Umgang mit der System- und Zeitskala biomolekularer Systeme aufweisen. In dieser Arbeit werden sogenannte enhanced Sampling-Methoden auf der Grundlage von Molekulardynamiksimulationen (MD) und Algorithmen für künstliche neuronale Netze (ANN), die auf semi-empirischen quantenmechanischen (QM) Ansätzen beruhen, zur Untersuchung verschiedener biomolekularer Systeme eingesetzt. ... mehr

Im ersten Teil wurde die Wirt-Gast-Chemie von [4+4]- und [2+3]-Iminkäfigen untersucht. Bei der Untersuchung von [4+4]-Käfigen wurde der Aufnahmeprozess von unterschiedlich großen Ammoniumionen in Käfigen mit alternativen Volumina durch wohltemperierte Metadynamik (MetaD) simuliert. Es wurden drei mögliche Mechanismen vorgeschlagen, um die Gastaufnahmeprozesse zu erklären. Bei der Untersuchung von [2+3]-Käfigen wurde der Stickstoffmolekültransfer in drei verschiedenen Käfigkristallen mit Funnel-Metadynamik (FM) berechnet. Die erhaltenen freien Energieflächen deuten auf die Existenz von zwei möglichen Wegen hin, auf denen der Stickstofftransfer erfolgen kann.

Im zweiten Teil wurde eine neuartige Fluoreszenzsonde auf der Basis eines Glukose bindenden Proteins untersucht. Ein detailliertes molekulares Verständnis der Veränderungen an der Glukosebindestelle aufgrund von Mutationen und deren Auswirkungen auf die Glukosebindung wurde durch MD-Simulationen erreicht. Die Energetik der Dissoziation von Protein und Glukose wurde aufgedeckt und stimmte mit den experimentellen Ergebnissen überein.

Schließlich wurde eine Reihe von künstlichen neuronalen Netzen (ANNs) trainiert, um die falsche Darstellung von angeregten Zuständen durch LC-DFTB zu korrigieren, wenn Energieniveaus kreuzen. Die meisten der trainierten Maschinen sind in der Lage, die durch LC-DFTB verursachten Fehler bei der Beschreibung des angeregten Zustands zuverlässig zu korrigieren, während die für Farbstoffgeometrien in Wasser trainierte Maschine weniger genaue Ergebnisse liefert und weiteres Training erfordert.

The study of protein-ligand interactions is crucial and challenging for biomolecular systems. In particular, traditional laboratory experiments often have difficulties explaining the mechanisms of the reactions, while classical theoretical computational methods have shortages in dealing with the system scale and time scale of biomolecular systems. In this work, enhanced sampling methods based on molecular dynamics (MD) simulations and artificial neural network (ANN) algorithms based on semi-empirical quantum mechanics (QM) approaches were applied to explore different biomolecular systems.
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In the first part, host-guest chemistry of [4+4] as well as [2+3] imine cages was studied. In the study of [4+4] cages, the uptake process of ammonium ions with different sizes in cages with alternative volumes was simulated by well-tempered metadynamics (MetaD). Three plausible mechanisms are proposed to explain the guest uptake processes. In the [2+3] cages study, the nitrogen molecule transfer in three different cage crystals was calculated with funnel metadynamics (FM). The free energy surfaces obtained suggested the existence of two potential pathways to express the mechanism of nitrogen transfer between cages.

A novel glucose binding protein-based fluorescence probe was investigated in the second part. A detailed molecular understanding of changes in the glucose binding site due to mutations and their effect on glucose binding was achieved via MD simulations. The energetics of unbinding in these proteins were revealed and were consistent with the experimental results.

Last, a set of machines were trained by artificial neural networks (ANNs) to correct the misrepresentation of excited states by LC-DFTB when energy level crossing occurs. Most of the trained machines can accurately modify the excited state definition errors brought by LC-DFTB, whereas the machine trained in water is less accurate and required further training.