Machine Learning methodology for the study of a disulfide exchange reaction

Die Thiol-Disulfid-Austauschreaktion ist eine nukleophile Substitution, die in einer großen Klasse von Proteinen stattfindet. Sie spielt eine wichtige Rolle für die dritt- und viertdimensionale Struktur von Proteinen und die Katalyse biologischer Reaktionen. Außerdem kann der Thiol-Disulfid-Austausch die Aktivität bestimmter Proteine regulieren. In dieser Arbeit werden die strukturellen und Umgebungsfaktoren, die diese Reaktion beeinflussen, diskutiert.

Aufgrund ihrer Recheneffizienz hat sich die Density-Functional based Tight-binding (DFTB) Methode als beliebte und zuverlässige quantenmechanische Methode für Anwendungen in kondensierter Phase positioniert. ... mehrMit DFTB ist es möglich die freie Energiefläche komplexer Reaktionen zu erzeugen, da der Phasenraum usreichen abgetastet werden kann. Diese Einsparungen bei den Rechenkosten können jedoch auf Kosten einer geringeren Genauigkeit gehen. Beim Thiol-Disulfid-Austausch zum Beispiel weisen die Übergangszustände eine fehlerhate Struktur und Energie auf. Die Literaturrecherche zeigt, dass für eine korrekte Beschreibung dieser Reaktion sehr genaue ab initio Methoden verwendet werden müssen.

Daher bestand die Motivation dieser Arbeit darin, die DFTB-Fehler mit einem maschinellen Lernansatz zu korrigieren. Um dies zu erreichen, haben wir ein neuronales Netzwerk vom Typ Behler-Parrinello verwendet, das die Energiewertdifferenzen zwischen der ab initio und DFTB Methode füreine gegebene Molekülstruktur erlernt. Die maschinell erlernte Energiekorrektur wurde dann in die DFTB+ Software implementiert. Mit diesem neuen Ansatz konnten wir hybride Quantum Mechanics/Molecular Mechanics (QM/MM)-Simulationen des Thiol-Disulfid-Austauschs mit Coupled Cluster und B3LYP-Genauigkeit mit einem Rechenaufwand durchführen, der mit DFTB vergleichbar ist.

Dieser Korrekturalgorithmus ist auch in einer Pipeline mit grafischer Schnittstelle implementiert, die dem Benutzer hilft, Trainingsdaten zu generieren und zu arrangieren sowie das maschinelle Lernmodell in DFTB+ zu exportieren, um es in QM/MM-Simulationen weiter zu verwenden. Die Einführung dieser Pipeline soll die Anwendungsmöglichkeiten des Codes für neuronale Netze erweitern, indem das Wissen über Quantenmodellierung
gegenüber einem Programmierhintergrund bevorzugt wird.

Darüber hinaus stellen wir erste Arbeiten an einem maschinell erlernten Kraftfeld zur Beschreibung der Disulfid-Austauschreaktion unter Verwendung von Coupled Cluster-Referenzdaten vor.

The thiol-disulfide exchange reaction is a nucleophilic substitution that occurs in a large class of proteins. It plays an important role regarding the third and fourth dimensional structure of proteins and the catalysis of biological reactions. Moreover, thiol-disulfide exchange can regulate the activity of certain proteins. In this work, the structural and environmental factors that influence this reaction will be discussed.

Due to its computational efficiency, DFTB has positioned itself as a popular and reliable quantum mechanical method for condensed phase applications as it allows extensive phase space sampling and generating free-energy surfaces of complex reactions such as those occurring in biological systems. ... mehrHowever, these savings in computational costs can come at the expense of lower accuracy. In the thiol-disulfide exchange DFTB shows inaccurate transition states. Literature review indicates that a proper description of this reaction requires high-level ab initio methods.

Hence, the motivation of this work was to correct the DFTB errors with a machine learning approach. To achieve this, we used a Behler–Parrinello-type Neural Network that learns the energy value differences between the ab initio quantum chemical potential and DFTB for a given molecular structure. The machine learned energy correction was then implemented into the DFTB+ software. With this new framework we were able to perform hybrid QM/MM simulations of thiol-disulfide exchange with Coupled Cluster and B3LYP accuracy with a computational cost that is comparable to DFTB.

This correction algorithm is also implemented in a graphical interface pipeline that will help the user to generate and arrange training data, as well as exporting the machine learning model into DFTB+ for its further use in QM/MM simulations. The adoption of this pipeline is intended to expand the applications of the Neural Network code by prioritizing the knowledge of quantum modelling over a programming background.

Additionally, we present preliminary work on a machine learned force field to describe the disulfide-exchange reaction using Coupled Cluster reference data.