Model-Based Process Identification for Pharmaceutical Synthesis

Mathematische Modellierung kann entscheidend zum Verständnis und bei der Auslegung von pharmazeutischen Syntheseprozessen beitragen und wird von Regulierungsbehörden im Rahmen der Quality by Design-Initiative ausdrücklich gefördert. Da pharmazeutische Synthesen häufig eine erhebliche mechanistische Komplexität aufweisen und Unsicherheiten über die beteiligten Reaktionen und andere physikalische Phänomene bestehen, bedarf es systematischer Ansätze, die den Prinzipien der Systemverfahrenstechnik (engl. Process Systems Engineering, PSE) folgen und somit eine verlässliche Prozessidentifikation und -analyse ermöglichen.
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In dieser Arbeit wurden mehrere Konzepte für die modellbasierte Prozessidentifikation von pharmazeutischen Synthesen unter Verwendung von PSE-Methoden entwickelt. Der Hauptteil befasst sich mit der Entwicklung eines mechanistischen Modells für die zwei Schritte der Partialsynthese des Antimalaria-Wirkstoffes Artemisinin (ART). In einem kleinskaligen Durchflussreaktor folgt der photoinduzierten Umwandlung von Dihydroartemisininsäure (DHAA) in ein Hydroperoxid eine säurekatalysierte Reaktionskaskade hin zu ART. Die größten Herausforderungen für die Identifizierung dieses Synthese-Prozesses waren begrenzt verfügbare Messinformationen und unvollständiges Wissen über die auftretenden Reaktionsmechanismen. Der Einsatz von modellbasierter Versuchsplanung (engl. Model-Based Design of Experiments, MBDoE) stellte hierbei sicher, dass die experimentellen Messungen sensitiv gegenüber den Modellparametern waren. Dies ermöglichte die Beschreibung der dreidimensionalen Wärmestrahlung durch das LambertBeersche Gesetz. Die relativen Abweichungen zwischen Vorhersagen aus dem angewendeten Zwei-Fluid-Modell und der Konzentrations-Messdaten des Hydroperoxids im ersten Schritt betrugen durchschnittlich 7.3 %. Eine globale Sensitivitätsanalyse (GSA) ergab, dass der experimentell bestimmte Verteilungsfaktor des Zwei-Fluid-Modells den größten Einfluss auf die Spezieskonzentrationen unter den Modellparametern hatte.

Für die säurekatalysierte Reaktionskaskade wurden mehr als 60 verschiedene Modellkandidaten aufgestellt und analysiert. Hohe geschätzte Reaktionsordnungen und eine weitere GSA identifizierten die Säurekonzentration als den Schlüsselfaktor, der die Reaktionsraten und die Gesamtselektivität von ART erheblich beeinflusst. Der ausgewählte Modellkandidat für das säurekatalysierte Reaktionsnetzwerk wurde mit dem Photoreaktor-Modell verbunden und führte zu Abweichungen von durchschnittlich 14 % bei der Vorhersage der ART-Konzentrationen. Die Partialsynthese wurde dann unter Berücksichtigung der identifizierten Unsicherheiten in den Modellparametern für eine hohe ART-Ausbeute optimiert, wobei sich das entwickelte Prozessmodell als sehr robust erwies. Die ART-Ausbeute stieg von 55 auf 61 %, wenn die Säure vor dem Photoreaktor zugeführt wurde anstatt am Einlass des nachgeschalteten Synthesereaktors. Die optimierte Raum-Zeit-Ausbeute erreichte 7.7 g/(ml d).

Wie bei der Partialsynthese von ART trifft man bei der Modellselektion regelmäßig auf signifikante Nichtlinearitäten, nicht vernachlässigbare Unsicherheiten und fehlendes mechanistisches Wissen. Traditionelle Ansätze, die auf der Integration der zugrunde liegenden Differentialgleichungen basieren, können dabei in suboptimalen oder irreführenden Ergebnissen resultieren. Im letzten Teil dieser Arbeit wird infolgedessen die differentielle Flachheit als Alternative vorgeschlagen und erstmals auf die Modellselektion bei gleichzeitiger Berücksichtigung von Unsicherheiten in Modellparametern übertragen. Bei diesem Ansatz wird ein inverses Modell identifiziert, welches im Gegensatz zur numerischen Integration analytische Lösungen liefert, die in einem robustifizierten MBDoE eingesetzt schließlich zu optimalen Steuerungsgrößen für die Modellselektion führen. Die entwickelte Methode wurde erfolgreich an einem biokatalytischen Reaktionsschritt angewendet, der die Carboligation von Aldehyden simuliert. Die Ergebnisse zeigten, dass die differentielle Flachheit jenseits ihrer traditionellen Verwendung in der Regelungstechnik eine nützliche Alternative bei anspruchsvoller Modellselektion darstellen kann.

Mathematical modeling is a powerful tool to understand and design pharmaceutical syntheses, and is explicitly promoted by regulatory agencies within the progressive Quality by Design initiative. Since pharmaceutical syntheses frequently exhibit substantial mechanistic complexity with significant uncertainties about the involved reactions and other physical phenomena, systematic approaches following process systems engineering (PSE) principles facilitate the process identification procedure and enable reliable process analysis.

In this thesis, multiple concepts have been developed for the model-based process identification of pharmaceutical syntheses using PSE tools. ... mehrThe major part deals with the development of a mechanistic model for the two steps of the semi-synthesis of the antimalarial artemisinin (ART). In a milliscale flow reactor, the photo-induced conversion of dihydroartemisinic acid (DHAA) to a hydroperoxide is followed by an acid-catalyzed sequence in a second reactor yielding ART. The main challenges for the identification of this semi-synthesis process were limited available measurement information and incomplete knowledge about the occurring reaction mechanisms. Here, model-based design of experiments (MBDoE) ensured that the experimental measurements were sensitive to the model parameters. This enabled the description of the three-dimensional radiative transfer by the Beer-Lambert law. Relative deviations between simulated predictions from the applied two-fluid model and the observed formation of the hydroperoxide in the first step were 7.3 % on average. A global sensitivity analysis (GSA) revealed that the experimentally determined distribution factor of the two-fluid model had the largest impact on the species concentrations among the model parameters.

For the acid-catalyzed sequence, more than 60 different model candidates were proposed. High estimated reaction orders and another GSA identified the acid concentration to be the key factor,that significantly impact the reaction rates and the overall selectivity of ART. The selected model candidate for the acid-catalyzed reaction network was connected to the photo reactor and resulted in deviations of 14 % on average for the prediction of ART concentrations. The overall process was then optimized for ART yields under the consideration of parametric uncertainty, against which the developed process model showed to be very robust. The ART yield increased from 55 % to 61 % when the acid was fed before the photo reactor instead of dosed downstream at the synthesis reactor inlet. The optimized space-time yield reached 7.7 g/(ml d).

As for the semi-synthesis of ART, model selection problems frequently suffer from high nonlinearities, significant uncertainties and missing mechanistic knowledge. Traditional approaches based on the integration of the underlying differential equations might lead to sub-optimal or misleading results. In the last part of this thesis differential flatness is therefore proposed as an alternative and exploited for model selection problems under parametric uncertainty for the first time. In this concept, an inverse model is identified, where the optimal controls from a robustified MBDoE ensure improved model selection trajectories, that are expressed analytically with low computational costs. The developed method was successfully applied to a biocatalytic reaction step simulating the carboligation of aldehydes. This showed that differential flatness can be a viable alternative for challenging model selection problems beyond its traditional use in control theory.