Multiscale Modeling of Protein Systems Integrating QM/MM Simulation, Enhanced Sampling, and Machine Learning

Proteine zeigen eine Hierarchie räumlicher und zeitlicher Skalen, in der lokale chemische Reak-
tivität, langreichweitige nichtkovalenten Wechselwirkungen und konformationellen Dynamiken
miteinander gekoppelt sind. Die Erfassung dieser Mehrskaligkeit erfordert Methoden, die chemis-
che Genauigkeit mit effizientem Sampling verbinden. Der QM/MM-Ansatz erreicht dies, indem
die reaktive Region quantenmechanisch beschrieben wird, während die umgebende Umgebung
mittels Molekülmechanik modelliert wird. Seine Verlässlichkeit hängt davon ab, wie das System
partitioniert wird, wie reaktive Ereignisse modelliert werden und wie konformationelle Ensembles
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gesampled werden. Diese Dissertation adressiert diese Herausforderungen durch die Integration
dreier komplementärer Forschungsrichtungen. Gemeinsam zeigen sie, wie QM/MM-Methoden für
spezifische Anwendungen verfeinert werden können und dadurch genauere Beschreibungen reak-
tiver Prozesse in dynamischen Proteinumgebungen über mehrere Skalen hinweg ermöglichen.
Kapitel 6 untersucht nichtkovalente Wechselwirkungen in wasserstoffbrückengebundenen Kom-
plexen mittels QM/MM, wobei Paare kleiner Moleküle als Modellsysteme dienen. Die Ergebnisse
zeigen, dass Fehler in den Wechselwirkungsenergien hauptsächlich an der QM/MM-Grenzfläche
entstehen, insbesondere durch unoptimierte van-der-Waals-Parameter für kurze Bindungsabstän-
den. Ladungstransfer ist in neutralen Dimeren gering, wird jedoch in ionischen Systemen bedeut-
sam. Diese Befunde liefern Leitlinien für den Aufbau geeigneter QM/MM-Partitionen.
In Kapitel 7 wird QM/MM angewendet, um den Mechanismus der Thiol-Disulfide Austausch
zu untersuchen, die von Glutaredoxin katalysiert wird. Da Schwefelchemie eine besonders genaue
elektronische Beschreibung erfordert, wurden zwei zuvor entwickelte Ansätze eingesetzt: eine reak-
tionsspezifische Parametrisierung für DFTB sowie eine ∆-Machine-Learning-Korrektur, trainiert
auf höherwertige Referenzenergien. In Kombination mit MTD-Sampling ermöglichten diese Meth-
oden die Konstruktion von freie Enerie Flächen für aufeinanderfolgende Reaktionsschritte und re-
produzierten die experimentell beobachtete Regioselektivität. Die berechneten Barrieren stützen
den vorgeschlagenen katalytischen Mechanismus und zeigen, wie Vieleffekte die Genauigkeit der
berechneten Barrieren beeinflussen können.
In Kapitel 8 wird eine Strategie entwickelt, um die zugänglichen Zeitskalen von QM/MM-
Simulationen zu erweitern, indem eine reaktive Koordinate mit einer maschinell gelernten CV
gekoppelt wird. Lineare dimensionsreduzierende Methoden wurden eingesetzt, um kritische Tor-
sionsmoden einer dynamischen Disulfidbrücke als niederdimensionale Deskriptoren zu extrahieren.
In zweidimensionalen QM/MM-MTD-Simulationen verbesserten diese Variablen das konforma-
tionelle Sampling. Die Simulationen zeigten, dass lokale Bewegungen der Disulfidbrücke mit
globalen Strukturänderungen des Proteins gekoppelt sind und dass nur ein Teil der Konformatio-
nen für die Reaktion vororganisiert ist. Dies weist auf einen konformationellen Filtermechanismus
hin, der die Reaktivität steuert, und demonstriert den Nutzen datengetriebener Variablen zur
Untersuchung gekoppelter reaktiver und dynamischer Prozesse.

Proteins operate across a broad hierarchy of spatial and temporal scales, and their local chemical
reactivity, long-range noncovalent interactions, and conformational dynamics are coupled. Captur-
ing this complexity on multiple scales requires methods that combine chemical accuracy with the
sampling efficiency. The quantum mechanics/molecular mechanics (QM/MM) framework achieves
this by treating the reactive region quantum mechanically while modeling the surrounding envi-
ronment with molecular mechanics. Its reliability depends on how the system is partitioned, how
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reactive events are modeled, and how conformational ensembles are sampled. This thesis addressed
these challenges by integrating three complementary research directions. Together, they show how
QM/MM methods can be refined for specific applications, enabling more accurate descriptions of
reactive processes in dynamic protein environments on multiple scales.
First, in Chapter 6, noncovalent interactions in hydrogen-bonded complexes were evaluated using
the QM/MM framework for pairs of small molecules. The results show that errors in interaction
energies stem mainly from the QM/MM interface, especially when van der Waals parameters
distort short-range behavior. Charge transfer is minor in neutral dimers but becomes substantial
in ionic systems, where reliable energetics require that the QM region fully captures the charge-
transfer. These findings clarify guidelines for constructing more robust QM/MM partitions.
Second, in Chapter 7, the QM/MM framework was applied to elucidate the mechanism of
thiol–disulfide exchange (TDE) catalyzed by Homo sapiens glutaredoxin (Grx). Because sul-
fur chemistry requires an accurate electronic description, two previously developed approaches
were employed: a specific reaction parametrization for semi-empirical density functional tight
binding (DFTB) and a ∆-machine learning correction trained to reproduce higher level refer-
ence energies. In combination with metadynamics (MTD) sampling, these methods enabled the
construction of free-energy surfaces (FESs) for successive reaction steps and reproduced the ex-
perimentally observed regioselectivity. The computed barriers support the proposed catalytic
pathway and reveal how many-body effects can influence the accuracy of the calculated barriers.
Third, in Chapter 8, a strategy was developed to extend the accessible timescales of QM/MM sim-
ulations by coupling a reactive coordinate to a machine-learned collective variable (CV). Linear
dimensionality-reduction methods were used to extract critical torsional modes from a dynamic
disulfide bridge, as low-dimensional descriptors. When applied in two-dimensional QM/MM MTD,
these variables improved conformational sampling. The simulations revealed that local disulfide
motions are coupled to shifts in global protein geometry and that only a subset of conformations
are preorganized for reaction. This points to a conformational filtering mechanism that governs re-
activity and demonstrates the utility of data-driven variables for probing coupled reactive–dynamic
processes.