Development and Application of Machine Learning Potentials for QM/MM Simulations of Biomolecular Systems

Enzymatische Reaktionen sind von lebensnotwendiger Bedeutung, und das Verständnis ihrer Mechanismen ist entscheidend für das rationale Enzymdesign. Molekulare Simulationen bieten ein leistungsfähiges Werkzeug, um diese Reaktionen auf atomarer Ebene zu untersuchen, doch mit diesen multiskaligen Simulationen geht eine enorme Diskrepanz zwischen räumlichen und zeitlichen Skalen einher. Der QM/MM-Ansatz schließt diese Lücke, indem das aktive Zentrum mit Quantum Mechanical (QM)-Methoden und die Umgebung mit Molecular Mechanics (MM)-Methoden behandelt wird. Mit weniger präzisen semi-empirischen QM-Methoden lassen sich längere Zeitskalen erreichen. ... mehrMit Machine Learning Potentials (MLPs) lässt sich die Genauigkeit von QM zu MM-Kosten erreichen. Allerdings sind MLPs in QM/MM-Simulationen noch herausfordernd, insbesondere bei elektrostatischen Wechselwirkungen, da die meisten MLPs auf Vakuum ausgelegt sind. Weiterhin sind effektive Trainingsdatenerzeugung und Stabilitätsgewährleistung keine trivialen Aufgaben.
Diese Arbeit entwickelt, vergleicht und validiert systematisch ML/MM-Ansätze für enzymatische Reaktionen, von der Trainingsdaten-Generierung über die Auswahl der Architektur bis hin zu Produktionssimulationen. Das letztendliche Ziel dieser Arbeit ist es, für enzymatische Reaktionen die Genauigkeit von QM zu den Kosten von MM zu erreichen, um Routinesimulationen der enzymatischen Katalyse mit hoher Genauigkeit und Effizienz zu ermöglichen.

In Kapitel 4 werden verschiedene Stichprobenverfahren zur Generierung von MLP-Trainingsdaten verglichen. Potentialhyperflächen-Scans, Metadynamik und unsicherheitsbasiertes Sampling werden anhand ihrer Konfigurationsraumabdeckung und ihrer MLP-Leistung in einer Kreuzvalidierung bewertet.

In Kapitel 5 liegt der Schwerpunkt auf der Reproduktion des elektrostatischen Potenzials für eine kontinuierliche Ladungsverteilung mithilfe von Partitionierungsschemata, die Partialladungen zuweisen. Die Leistung jedes Schemas wird anhand seiner Fähigkeit zur Reproduktion des elektrostatischen Potenzials sowie seiner Eignung für das MLP-Training bewertet.

In Kapitel 6 werden modellspezifische Hyperparameter optimiert und die Dateneffizienz bei zunehmender Datensatzgröße bewertet. Es werden mehrere unabhängige Modelle mit angepassten Datensplits im Vakuum und im Lösungsmittel trainiert, um den Vergleich des ML/MM-Trainings zu ermöglichen. Schließlich werden die trainierten Modelle in Metadynamik-Simulationen mittels Stabilitätskriterien, Potential of Mean Force (PMF)-Rekonstruktionen und Referenz-Neuberechnungen validiert.

Enzymatic reactions are fundamental to life, and understanding their mechanisms poses a crucial step toward rational enzyme design with wide-ranging applications in drug design and biotechnology. Molecular simulations offer a powerful tool for investigating these reactions at the atomic level, but they span a wide range of spatial and temporal scales. The hybrid QM/MM approach is a widely used method to bridge this gap, treating the active site with Quantum Mechanical (QM) methods while modeling the surrounding environment with Molecular Mechanics (MM). Semi-empirical QM methods provide
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further avenues to access longer timescales but come with trade-offs in accuracy. The advent of Machine Learning Potentials (MLPs) in recent years gives the prospect of achieving QM accuracy at MM cost. However, several challenges remain in applying MLPs to QM/MM simulations, most notably the accurate representation of electrostatic interactions, since most MLPs are designed for vacuum.
This thesis systematically develops, compares, and validates ML/MM approaches for enzymatic reactions, from training data generation through architecture selection to production simulations of protein reactions. The ultimate goal of this thesis is to reach QM accuracy at MM cost for enzymatic reactions, enabling routine simulations of enzymatic catalysis with favorable accuracy and efficiency.

In Chapter 4, different sampling methods for generating MLP training data are compared. Potential energy surface scans, enhanced sampling techniques, and uncertainty-based sampling are evaluated with respect to their configurational space coverage and MLP performance in a cross-validation setting.

In Chapter 5, the focus lies on reproducing the electrostatic potential of the continuous charge distribution using partitioning schemes that assign partial charges. Each scheme’s performance is evaluated by its ability to reproduce the electrostatic potential and its suitability for MLP training.

In Chapter 6, model-specific hyperparameters of ML/MM-capable MLPs are optimized, and data efficiency is assessed by training on increasing dataset sizes. Multiple independent models are trained with matched data splits in vacuum and solvent to enable a controlled comparison of the ML/MM training. Finally, the trained models are validated in metadynamics simulations using stability criteria, Potential of Mean Force (PMF) reconstruction, and reference recalculations of configurations encountered during
the simulations.