Enhancing Advanced NMR Applications through Parahydrogen-based Hyperpolarization Techniques

Die Kernspinresonanzspektroskopie (NMR) ist eine leistungsfähige analytische Methode, deren inhärent geringe Empfindlichkeit jedoch ihre Wirksamkeit bei der Detektion von niedrig konzentrierten Analyten einschränkt. Parawasserstoff (para-H2)-basierte Hyperpolarisationsmethoden, einschließlich der Parawasserstoff-induzierten Polarisation (PHIP) und der Signalverstärkung durch reversiblen Austausch (SABRE), ermöglichen eine schnelle und kostengünstige Signalverstärkung um mehrere Größenordnungen. Dennoch erschweren Herausforderungen wie Substratspezifität, begrenzte Reproduzierbarkeit und mangelnde Integration in Hochdurchsatz-Workflows ihre breite Anwendung.
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Zur Überwindung dieser Einschränkungen wird in dieser Arbeit ein ingenieurwissenschaftlicher Ansatz verfolgt. Zunächst werden drei praktische Implementierungsstrategien für PHIP und SABRE: manuelles Schütteln („shake-and-drop“), Begasung („bubbling“, d.h. das Lösen von para-H2 in der Flüssigkeit) und kontinuierlich betriebene Gas-Flüssig-Reaktoren, systematisch im Hinblick auf Polarisierungseffizienz, Reproduzierbarkeit und Bedienkomfort untersucht.
Die Ergebnisse identifizieren kontinuierliche Durchflussreaktoren als die optimale Methode für eine effiziente und reproduzierbare Hyperpolarisation, da sie eine präzise Steuerung der Gas-Flüssig-Mischung unter kontrollierten Bedingungen hinsichtlich Druck, Durchflussrate und Temperatur ermöglichen. Dies verbessert die Polarisierungseffizienz, die Reproduzierbarkeit und die Benutzerfreundlichkeit des Verfahrens.

Im Gegensatz dazu bietet die Begasung eine einfache und breit kompatible Methode, deren Reproduzierbarkeit jedoch durch Automatisierung deutlich verbessert werden kann – ein entscheidender Schritt hin zu standardisierten und zugänglichen Hyperpolarisationsprozessen.

Auf Grundlage dieser Erkenntnisse werden zwei komplementäre Hyperpolarisationsplattformen entwickelt. Die erste basiert auf kontinuierlichen Gas-Flüssig-Reaktoren, insbesondere solchen mit „tube-in-tube“-Konfiguration, und erlaubt eine stabile Polarisation bei kontinuierlicher Versorgung mit para-H2. Diese Plattform unterstützt fortgeschrittene Konzepte wie die parallele SABRE-Hyperpolarisation mittels NMR-Spulensystemen zur Hochdurchsatz-Detektion sowie den stationären RASER-Effekt (Radiowellenverstärkung durch stimulierte Emission von Strahlung) in verschiedenen Detektionsregimen zur präzisen Bestimmung von J-Kopplungskonstanten und zur Untersuchung nichtlinearer Spindynamiken.

Parallel dazu wird eine vollständig automatisierte Arbeitsstation entwickelt, um die Herausforderungen hinsichtlich Reproduzierbarkeit und Benutzerfreundlichkeit der Begasungsmethode zu adressieren. Durch die Standardisierung der Gas-Flüssig-Vermischung, die Automatisierung der Polarisationsfeldsteuerung und die Implementierung eines programmierbaren Magnetfeld-Zyklus verbessert die Plattform die experimentelle Reproduzierbarkeit und senkt die Hürde für eine breitere Anwendung. Darüber hinaus ermöglicht es die quantitative Optimierung der Polarisierungsparameter und unterstützt routinemäßige PHIP- und SABRE-Experimente mit Tisch-NMR-Systemen.

Zusammen zeigen diese Plattformen, wie gezielte ingenieurtechnische Lösungen zentrale Herausforderungen bei der Umsetzung von PHIP- und SABRE-Prozessen überwinden können. Damit wird das Anwendungsspektrum der para-H2-basierten Hyperpolarisation erweitert und ein Fundament für deren breitere Nutzung und zukünftige Kommerzialisierung in hochpräzisen und hochdurchsatzfähigen NMR-Anwendungen geschaffen.

Nuclear Magnetic Resonance (NMR) spectroscopy is a powerful analytical technique, yet its inherently low sensitivity limits its effectiveness in detecting low-concentration analytes.

Parahydrogen (para-H2)-based hyperpolarization methods, including ParaHydrogen Induced Polarization (PHIP) and Signal Amplification by Reversible Exchange (SABRE), offer rapid and cost-effective signal enhancement by several orders of magnitude. However, challenges such as substrate specificity, limited reproducibility, and the lack of high-throughput integration continue to hinder their widespread adoption.
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To address these limitations from an engineering perspective, this work begins by systematically evaluating three practical PHIP and SABRE implementations: manual shake-and-drop, bubbling, and continuous-flow gas–liquid reactors based on polarization efficiency, reproducibility, and ease of operation. The results identify continuous-flow reactors as the optimal approach for efficient and consistent hyperpolarization, offering precise regulation of gas–liquid mixing under controlled pressure, flow rate, and temperature. In contrast, while the bubbling method provides a simple and broadly compatible solution, its reproducibility can be significantly improved through automation, making it more suitable for standardized and accessible hyperpolarization workflows.

Building on these insights, two complementary hyperpolarization platforms are developed. The first leverages continuous-flow gas–liquid reactors, particularly tube-in-tube configurations, to enable stable polarization under sustained para-H2 supply. This system supports advanced strategies such as parallelized SABRE hyperpolarization with NMR coil arrays for high-throughput detection, and steady-state Radiation Amplification by Stimulated Emission of Radiation (RASER) emission across different detection regimes for precision J-coupling measurements and nonlinear spin dynamics studies.

In parallel, a fully automated workstation is established to address the reproducibility and usability challenges of bubbling-based setups. By standardizing gas–liquid mixing, automating polarization field control, and implementing programmable magnetic field cycling, the platform improves experimental consistency and reduces the barrier to broader adoption. It also facilitates quantitative optimization of polarization parameters and supports routine PHIP and SABRE experiments using benchtop NMR systems.

Together, these platforms demonstrate how targeted engineering solutions can address key implementation challenges in PHIP and SABRE workflows, unlocking broader applications of para-H2-based hyperpolarization and paving the way for wider adoption and commercialization in high-throughput, high-precision NMR.